--- title: "Начальное лечение локально развитого нерезектируемого и" tags: - личность - психиатрия - UpToDate category: "Расстройства личности" hub: "[[🎭 Расстройства личности]]" --- # Начальное лечение локально развитого нерезектируемого и > **Раздел:** [[🎭 Расстройства личности]] > **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate) --- Автор:Харви Мамон, доктор медицины, доктор философии Редакторы разделов:Стэнли У. Эшли, доктор медициныКристофер Г. Уиллетт, доктор медицины Заместитель редактора:Сонали М. Шах, доктор медицины Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы действует до: ВВЕДЕНИЕ — Хирургическая резекция — единственный шанс на лечение неметастатического экзокринного рака поджелудочной железы. Однако только 15–20 процентов пациентов имеют потенциально резектируемое заболевание на момент постановки диагноза; Примерно 40 процентов имеют удалённые метастазы, а ещё 30–40 процентов — локально опущенные, нерезектируемые опухоли. Обычно у пациентов с локально задвинутым, нерезектируемым раком поджелудочной железы опухоли проникают в соседние критические структуры, особенно целиакию и верхние брыжейные артерии. Оптимальное ведение этих пациентов вызывает споры, и не существует международного стандартного подхода. Терапевтические варианты включают только лучевую терапию (РТ), химиолучевую и химиотерапию самостоятельно. В некоторых случаях ответ на первоначальную терапию будет достаточным, чтобы попытаться провести последующую резекцию. Другие имеют заболевание, классифицируемое как «пограничная резектируемость». Хотя определение варьируется (и часто зависит от конкретного хирурга), пациенты с фокальной опухолевой опорой верхней брыжейной артерии, покрытием гастродуоденальной артерии до печененной артерии или поражением верхней брыжейки/портальной вены, которая потенциально резектируема и реконструируема, могут отнестись к этой категории. Хотя эти пациенты потенциально резектируемы, высокая вероятность неполной резекции вызвала интерес к стратегиям «понижения» стадии опухоли перед хирургическим исследованием с помощью химиотерапии с РТ и без неё (неоадъювантная терапия). Обзор этой темы будет сосредоточен на начальном ведении пациентов с неметастазическим, локально задутым, нерезектируемым или погранично резектируемым, экзокриновым раком поджелудочной железы. Отдельно обсуждается ведение пациентов с потенциально резектируемым заболеванием, системная химиотерапия для пациентов с метастатическим заболеванием и составление схем химиотерапии, используемых для лечения рака поджелудочной железы. (См. «Обзор хирургии при лечении экзокринного рака поджелудочной железы и прогноз» и «Начальная системная терапия метастатического экзокринового рака поджелудочной» и «Протоколы лечения рака поджелудочной железы».) ОПРЕДЕЛЕНИЯ — Оценка резекционности обычно проводится на основе предоперационного этапного компьютерного томографического сканирования с усиленным контрастом, а реже — во время лапаротомии/лапароскопии. В некоторых случаях могут потребоваться различные другие методы визуализации, включая магнитно-резонансную томографию, эндоскопическое ультразвуковое исследование, а также стадированную лапароскопию. Эта тема подробно рассматривается отдельно. (См. раздел «Клиническая картина, диагностика и стадия экзокринного рака поджелудочной железы», раздел «Исследования визуализации».) Критерии нерезекционности — В целом рак поджелудочной железы можно классифицировать по континууму от резектируемого к нерезектируемому в зависимости от присутствия соседних структур и наличия удалённых метастазов (рисунок 1) [1]. Рак поджелудочной железы категорически нерезектируем, если в печени, брюшине, оменте или в любом экстрабрюшном участке присутствуют удалённые метастазы. Локальная нерезектируемость обычно (но не всегда) связана с сосудистым вторжением, особенно в верхнюю брыжейку (СМА) (рисунок 2). Хотя практика различается в разных учреждениях, многие хирурги считают рак поджелудочной железы локально захлынутым и нерезектируемым, если он связан с покрытием (более половины окружности сосуда) СМА или целиакической артерией, закупоркой верхней брыжейной вены (СМВ) или слиянием СМВ-портальной вены без подходящих сосудов выше и ниже опухоли для реконструкции. Мы следуем консенсусным рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) [2], которые в значительной степени основаны на консенсусном заявлении Общества абдоминальной радиологии/Американской ассоциации поджелудочной железы [3], и определяем следующие характеристики как указывающие на нерезектируемость: ●Головка поджелудочной железы/нецинатные поражения: •Контакт солидной опухоли с СМА >180 градусов •Контакт солидной опухоли с осью целиакии >180 градусов •Контакт солидной опухоли с первой ветвью СМА в ежуне •Нереконструируемая СМВ или портальная вена из-за вовлечения опухоли или окклюзии (может быть вызвано опухолью или скучным тромбом) •Контакт с самой проксимальной дренажной ветвью в СМВ ●Поражения на теле и хвосте: •Контакт солидной опухоли >180 градусов с осью СМА или целиакии •Контакт солидной опухоли с осью целиакии и аортальное поражение •Нереконструируемая СМВ или портальная вена из-за вовлечения опухоли или окклюзии (может быть вызвано опухолью или скучным тромбом) ●Для всех сайтов: •Дальние метастазы •Метастазы в лимфатические узлы за пределами поля резекции Аналогичные рекомендации доступны в Европейском обществе медицинской онкологии (ESMO) [4] и других [5]. Многие из этих пациентов проходят лечение без хирургического пути с начальной химиотерапией с химиолучевой терапией или без неё, хотя есть некоторые исключения. Всё чаще после многоагентной химиотерапии достигается достаточный понижающий ответ, чтобы можно было рассмотреть последующую резекцию. Резекция целиакии может быть проведена и кажется безопасной [6,7], но это новый подход и не отражен в рекомендациях ни одной группы. (См. ниже «Локально задвинутое, нерезектируемое заболевание ».) Пограничная резектируемость — Некоторые случаи считаются «пограничными» резектируемыми, хотя определение вариабельно [8-11], и точка перехода по континууму от резектируемого к нерезектируемому локально запущенному заболеванию нечетко определена (рисунок 1) [1]. Некоторые оставляют термин «пограничная резектируемость» для случаев, когда присутствует не более чем фокальная (менее половины окружности) опухолевой опоры висцеральных артерий или короткий сегмент окклюзии SMV, воротной вены или слияния SMV/портальной вены [8,12,13]. Другие предполагают, что сужение веноз без окклюзии также включается в определение пограничного резектируемого заболевания [14-16]. Третьи предполагают, что между опухолью и брыжейной сосудистой не существует интерфейса, чтобы рак поджелудочной железы считался «потенциально резектируемым» [17]. Определения продолжают эволюционировать со временем, при этом некоторые группы также учитывают неанатомические «условные» критерии, такие как статус работы и сопутствующие заболевания пациента, которые значительно повышают риск заболеваемости или смертности после операции [18,19]. Однако это не распространённая практика. Важной проблемой является оболочение (более половины окружности сосуда) или окклюзия SMV или слияния SMV-портальной вены (graphic_figure graphicRef97571">рисунок 2) раньше считался критерием нерезектируемости. Однако с ростом опыта в реконструкции сосудов всё меньше хирургов по поджелудочной железе считают такие случаи нерезектируемыми. Многие центры продемонстрировали возможность реконструкции SMV, и сейчас многие считают это пограничным резектируемым заболеванием, при условии, что сосуд находится проксимально и дистально от области поражения. (См. раздел «Хирургическая резекция поражений головы поджелудочной железы», раздел «Сосудистая оценка» и «Хирургическая резекция поражений головы поджелудочной железы», раздел «Удаление и реконструкция вен».) NCCN официально определяет категорию погранично резектируемого рака поджелудочной железы [2], в основном основываясь на консенсусном заявлении Общества абдоминальной радиологии/Американской ассоциации поджелудочной железы [3], следующим образом: ●Для опухолей головы или унцинатного отростка: •Контакт солидной опухоли с СМВ или воротной веной при >180 градусах с нерегулярностью контура вены или тромбозом вены, но с подходящим сосудом проксимально и дистально от места поражения, что позволяет провести безопасную и полную резекцию и реконструкцию вены. •Контакт солидной опухоли с нижней полой веной. •Контакт солидной опухоли с общей печёночной артерией без расширения на ось целиакии или бифуркации печеночных артерий, что обеспечивает безопасную и полную резекцию и реконструкцию. •Контакт солидной опухоли с SMA ≤180 градусов. •Контакт солидной опухоли с вариативной анатомией (например, вспомогательная правая печёночная артерия, заменённая правая печёночная артерия, заменённая общая печёночная артерия и происхождение заменённой или вспомогательной артерии), а также наличие и степень контакта с опухолью, если она есть, так как это может повлиять на планирование операции. ●Для опухолей тела/хвоста: •Контакт солидной опухоли с осью целиакии ≤180 градусов. •Контакт солидной опухоли с осью целиакии >180 градусов без участия аорты и с целостной и невовлечённой гастродуоденальной артерией, что позволяет модифицированную процедуру Эпплби [20] (хотя некоторые члены консенсусного комитета предпочли отнести этот критерий к категории нерезектируемых). ESMO также рекомендует следовать определениям NCCN для резектируемости [2,4]. Рекомендации Американского общества клинической онкологии не рассматривают конкретное определение «погранично резектируемого рака поджелудочной железы», но рекомендуют предоперационную терапию, а не первичную операцию, для любого пациента без клинических признаков метастатического заболевания, который, по всей видимости, имеет потенциально резектируемый рак поджелудочной железы с рентгенографическим интерфейсом между первичной опухолью и шмезентериальной сосудистой системой на поперечном сечении [21]. Пациенты с пограничным резектируемым заболеванием отличаются от потенциально резектируемых тем, что имеют высокий риск положительной резекции из-за опоры опухолевой артерии [22]; они требуют более сложной операции, обычно включающей сосудистую резекцию и реконструкцию; и они могут быть подвержены повышенному риску развития радиографически скрытых метастатических заболеваний. Во многих центрах все пациенты, соответствующие определению пограничного резектируемого заболевания из-за сосудистого поражения, направляются на индукционное (неоадъювантное) лечение для повышения вероятности резекции с отрицательной границей. (См. раздел «Роль хирургии» ниже и «Обзор хирургии в лечении экзокринового рака поджелудочной железы и прогноз», раздел «Сосудистая резекция».) ПОДХОД К ПАЦИЕНТУ Вопросы перед лечением — Для оценки степени заболевания необходимо провести многофазное компьютерное томографическое сканирование грудной клетки, брюшной полости и таза [23]. Другие исследования стадирования следует проводить только в зависимости от симптомов. Уровни в сыворотке антигена рака 19-9 следует измерять в начале лечения, а затем, если он повышен, каждые один-три месяца во время терапии. (См. раздел «Клиническая картина, диагностика и стадия экзокринового рака поджелудочной железы», раздел «КТ брюшной полости и таза » и «Клиническая картина, диагностика и стадия экзокринового рака поджелудочной железы», раздел «Углеводный антиген 19-9».) Все пациенты должны пройти полную оценку нагрузки симптомов, психологического состояния и социальной поддержки как можно раньше. В большинстве случаев это указывает на необходимость официальной консультации и услуг паллиативной помощи [24]. Раннее начало оказания паллиативной помощи улучшает клинические и качественные результаты лечения, а также может продлить выживаемость. (См. раздел «Льготы, услуги и модели субспециализированной паллиативной помощи», раздел «Обоснование паллиативной помощи».) Всем пациентам с локально запущенным раком поджелудочной железы следует предлагать агрессивное лечение боли и других симптомов рака, а также/или направленная терапия на рак [24]. (См. «Поддерживающая помощь при локально задорнувшем или метастатическом экзокринном раке поджелудочной железы».) Предпочтительно является междисциплинарное сотрудничество для разработки планов лечения и ухода. Следует оценить базовое состояние производительности и профиль сопутствующих заболеваний. Цели ухода, предпочтения пациента, психологический статус, системы поддержки и симптомы должны направлять решения о лечении [24]. (См. разделы «Обсуждение целей ухода» и «Поддерживающая помощь при локально задорнувшем или метастатическом экзокринном раке поджелудочной железы».) Всем пациентам следует предоставлять информацию о клинических исследованиях. Предпочтительно будет участие в доступных клинических исследованиях, если они доступны. Пациенты, проходящие неоадъювантную терапию — Лечение неметастатического рака поджелудочной железы находится в стадии эволюции, но всё чаще предпочитается начальная химиотерапия с использованием комбинированных схем. Обоснование неоадъювантной химиотерапии следующее: ●Улучшить отбор пациентов, для которых резекция не принесёт преимущества для выживаемости (например, тех, кто быстро прогрессирует в метастатическое заболевание во время предоперационной терапии). ●Увеличить частоту резекции с отрицательной границей, что является основной целью хирургии. ●Раннее лечение микрометастатических заболеваний. Учитывая, что немногие из этих подходов поддерживаются высококачественными доказательствами, ниже представлен предложенный алгоритмический подход к лечению неметастатического экзокринового рака поджелудочной железы с использованием предварительной химиотерапии как для локально развитых нерезектируемых заболеваний, так и для пограничных резектируемых заболеваний. (См. раздел «Алгоритм лечения » ниже.) Важные предварительные аспекты для тех, кто будет проходить химиотерапию изначально, включают следующее: ●Перед началом терапии необходимо установить тканевой диагноз. Это отличается от стратегии сначала операции, при которой предоперационная тканевая диагностика может не требоваться. (См. раздел «Клиническая картина, диагностика и стадия экзокринного рака поджелудочной железы», раздел «Диагностический алгоритм и необходимость предоперационной биопсии».)/p>●Для пациентов с обструктивной желтухой проведение неоадъювантной терапии требует длительной декомпрессии желчных органов на срок до шести месяцев. Обычно это можно добиться с помощью установки желчного стента. Эта тема, включающая обсуждение различных типов стентов, приводится в других местах. (См. разделы «Хирургическая резекция поражений головы поджелудочной железы», раздел «Предоперационный желчный дренаж », «Эндоскопическое стентирование при злокачественной желчной обструкции» и «Поддерживающая помощь при локально задорнувшем или метастатическом экзокринном раке поджелудочной», раздел «Желтуха».) Геномное и таргетное генетическое тестирование опухолей — Для пациентов с локально запущенным нерезектируемым или пограничным резектируемым раком поджелудочной железы необходимо провести как зародышевые линии, так и соматические (опухолевые ткани) тесты вскоре после постановки диагноза для оценки на наличие практических молекулярных изменений. Примером практических молекулярных изменений являются зародышевые или соматические патогенные варианты в восприимчивости к раку молочной железы (*BRCA*), а также партнёры и локализаторы *гена BRCA2* (*PALB2*), которые также известны как гены основного гомологичного дефицита рекомбинации (HRD). (См. «Семейные факторы риска рака поджелудочной железы и скрининг пациентов высокого риска», раздел «Наследственный рак молочной железы: BRCA и PALB2 » и «Риски рака у носителей BRCA1/2», раздел «Поджелудочная железа».) У пациентов с локально задвинутым, нерезектируемым раком поджелудочной железы не существует рандомизированных исследований, сравнивающих неоадъювантные схемы с платиной и не-платину. Однако исследования в условиях пограничного резектируемого [25] и метастатического рака поджелудочной железы показывают, что опухоли, связанные с HRD, чувствительны к схемам на основе платины, таким как FOLFIRINOX. (См. «Начальная системная терапия метастатического экзокринового рака поджелудочной железы», раздел «Патогенные варианты BRCA1/2 или PALB2» и «Первичная системная терапия метастатического экзокринового рака поджелудочной железы», раздел «Неосновные патогенные варианты HRD».) Более подробная информация о выборе начальной неоадъювантной терапии у пациентов с локально развитым нерезектируемым или погранично резектируемым раком поджелудочной железы, содержащим патогенный вариант в гене HRD, рассмотрены ниже. (См. «Обзор нашего предлагаемого подхода » ниже.) Алгоритм лечения — Лечение неметастазного, локально продвинутого, нерезектируемого и погранично резектируемого рака поджелудочной железы находится в стадии эволюции: ●После разработки комбинированных схем химиотерапии, таких как FOLFIRINOX и набпаклитаксел плюс гемцитабин , которые, по крайней мере в условиях метастатического заболевания, дали значительно более высокие показатели объективного ответа, чем только при гемцитабине (23 процента [набпаклитаксел плюс гемцитабин] и 39 процентов [ФОЛФИРИНОКС] против примерно 10 процентов только гемцитабина), многие учреждения приняли неоадъювантную комбинированную химиотерапию для первоначальной терапии Терапия для обеих категорий этих пациентов, затем повторная оценка для хирургического исследования. Это несмотря на скудность данных проспективных рандомизированных исследований о том, что эти более интенсивные неоадъювантные схемы химиотерапии эффективнее других схем, а также признание того, что частота полной резекции и длительное выживание низки у пациентов с изначально нерезектируемыми опухоли. (См. раздел «Комбинированные схемы » ниже.) ●Для пациентов, изначально проходивших многоагентную неоадъювантную химиотерапию, вклад лучевой терапии (РТ) в достижение микроскопически полной резекции остаётся неясным, и использование РТ в таких условиях сокращается. Важной областью споров, лежащей в основе этой дискуссии, является ненадёжность визуализации для оценки резектируемости после современной комбинированной химиотерапии. (См. ниже «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» Наш общий подход к этим пациентам, изложенный в алгоритме и подробно описанный в разделах ниже, соответствует клиническим рекомендациям по лечению локально развитого, нерезектируемого рака поджелудочной железы от Американского общества клинической онкологии [24], а также с рекомендациями, основанными на консенсусе от NCCN [2] и Европейского общества медицинской онкологии [4]. Особенно сложным может быть лечение пациентов с желтухой и низкой производительностью — Особенно сложно проводить пациентов с погранично резектируемым или локально задутым нерезектируемым, но неметастатическим раком поджелудочной железы с устойчиво повышенным общим билирубином или показателем ЭКОГ 2 и выше (таблица 1). Необходимо принять индивидуальное решение о пригодности неоадъювантной терапии и конкретном подходе, который следует использовать: ●Для пациентов с обструктивной желтухой проведение неоадъювантной терапии требует длительной декомпрессии желчных органов на срок до шести месяцев. Обычно это можно добиться с помощью установки желчного стента. (См. разделы «Хирургическая резекция поражений головы поджелудочной железы», раздел «Предоперационный желчный дренаж », «Эндоскопическое стентирование при злокачественной желчной обструкции» и «Поддерживающая помощь при локально задорнувшем или метастатическом экзокринном раке поджелудочной», раздел «Желтуха».) Для пациентов с устойчиво повышенным билирубином несмотря на установку стента необходимо принять решение о том, насколько достаточным дренажем общего желчного протока (КБД) происходит до начала химиотерапии. Если хорошее визуализирование КБД не было выявлено при эндоскопической ретроградной панкреатографии, следует рассмотреть повторную попытку адекватного дренажа или возможность транспеченического дренажа. Для пациентов с устойчиво повышенным уровнем билирубина, но хорошим оттоком желчи через КБД в тонкий кишечник или через транспеченочный катетер, можно рассмотреть дозированный FOLFIRINOX или гемцитабин/набпаклитаксел с тщательным контролем токсичности. Таким образом, пациенты могут испытать снижение стадии рака поджелудочной железы, чтобы его можно было резецировать. Хотя можно использовать одноагентный гемцитабин, превращение в резектируемый в локально развитых условиях встречается редко (<5 процентов), поэтому лечение не считается потенциально лечебным. (См. раздел «Поддерживающая помощь при локально задорнувшем или метастатическом экзокрическом раке поджелудочной железы».) ●Для пациентов с плохим показателем работы (≥2, (таблица 2)) можно рассмотреть аналогичный индивидуальный подход, поскольку гемцитабин с одним препаратом обычно не считается потенциально лечебным. Например, если состояние производительности плохое из-за недавней инфекции (например, холангита) и пациент хорошо восстанавливается после вмешательства, можно рассмотреть возможность комбинированной химиотерапии с корректированной дозой. Если уровень работы плохой из-за локально запущенной боли, вызывающей инвалидизацию, и обструкции желудочного выхода, тоНеобходимо рассмотреть агрессивное лечение боли и/или непроходимости желудочного выхода перед началом химиотерапии. (См. «Поддерживающая помощь при локально задорнувшем или метастатическом экзокринном раке поджелудочной железы», раздел «Боль » и «Поддерживающая помощь при локально прогрессирующем или метастатическом экзокринном раке поджелудочной железы», раздел «Желудочная выходная обструкция».) ЛОКАЛЬНО ПРОГРЕССИРУЮЩЕЕ, НЕРЕЗЕКТИРУЕМОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ — Пациенты с неметастазными, локально задвинутыми, нерезектируемыми заболеваниями не считаются кандидатами на раннюю резекцию; У большинства пациентов это связано с локальным сосудистым вторжением. (См. выше «Критерии нерезектируемости ».) Обзор нашего предлагаемого подхода — Нет единого мнения относительно лучшего подхода для пациентов с локально задорнутым, нерезектируемым раком поджелудочной железы. Ниже представлен наш рекомендуемый подход, изложенный в алгоритме: ●Для большинства пациентов мы предпочитаем участие в клиническом испытании, тестирующем новые методы лечения. Если клиническое исследование недоступно или участие невозможно, мы рекомендуем начальный период химиотерапии вместо немедленной лучевой терапии (РТ) или химиолучевой терапии (ЭЛТ). Оптимальная схема не установлена, и предпочтительнее участие этих пациентов в клинических испытаниях. ●Если испытания недоступны или участие невозможно, мы основываем первоначальный подход на кандидатуре на химиотерапию и наличии или отсутствии патогенного или вероятного патогенного зародышевой или соматической вариации в гене, связанном с гомологичным дефицитом ремонта (HRD), такому *как BRCA1/2 *или* PALB2*. (см. выше «Геномное и таргетное генетическое тестирование опухолей» ): •Для пациентов с известными вариантами или если статус неизвестен или ожидается, с хорошим показателем работоспособности и сопутствующим профилем, а также с предпочтением и поддерживающими системами для агрессивной медицинской терапии, предпочтительна комбинированная химиотерапия с модифицированным FOLFIRINOX (краткосрочный инфузионный фторурацил [FU] плюс лейковорин, иринотекан и оксалиплатин) (таблица 3). Одним из вариантов для пациентов с пограничным показателем производительности или несколькими сопутствующими состояниями является начинать с FOLFOX (лейковорин плюс кратковременный инфузионный ФУ и оксалиплатин). Иринотекан может быть добавлен на более поздние циклы, если мутации в гене, связанном с HRD, и пациент адекватно переносит FOLFOX. •Для пациентов без изменений HRD путей в зародышевой линии или опухоли варианты включают гемцитабин плюс наноальбумин-связанный паклитаксел (набпаклитаксел) или ФОЛФИРИНОКС. •Хотя может использоваться одноагентный гемцитабин , преобразование в резектируемый в локально развитых условиях встречается редко (<5 процентов), поэтому лечение не считается потенциально лечебным. Мы ограничиваем этот подход лицами с показателем результативности 2 или ниже (таблица 2), либо значимым сопутствующим заболеванием, исключающим возможность применять более агрессивную комбинированную терапию, включая гемцитабин и набпаклитаксел, что соответствует рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) [2]. ●Следует провести тщательную оценку резектируемости после четырёх-шести месяцев неоадъювантной терапии. В эпоху до FOLFIRINOX и гемцитабина/набпаклитаксела было очень редко, чтобы опухоли превращались в резектируемые после гемцитабина или химиолучения. В последнее время несколько учреждений опубликовали результаты, показывающие рутинную конверсию пациентов с нерезектируемой в резектируемую после режимов FOLFIRINOX или гемцитабина/набпаклитаксела, хотя точный темп конверсии пока не определен в крупных многоинституциональных исследованиях. (См. разделы «Комбинированные схемы» ниже и «Роль хирургии ».) ●Пациентам, у которых развивается метастатическое заболевание после начальной химиотерапии, мы рекомендуем продолжить химиотерапию вместо ЭЛТ. Однако ЭЛТ является разумным подходом для оптимизации локального контроля у отобранных пациентов, таких как у тех, кто больше не может переносить дальнейшую химиотерапию, но сохраняет локализованное заболевание и сохраняет хорошую работоспособность. (См. ниже «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» ●Для пациентов, которые остаются потенциальными кандидатами на операцию, сопутствующая ЭЛТ не может рекомендовать как стандартный метод после начальной химиотерапии. Однако это спорный вопрос. В некоторых учреждениях предлагалась КРТ на основе ФУ, стереотаксическая РТ (SBRT) или дополнительная химиотерапия, если возникали опасения, что микроскопически полная резекция после неоадъювантной химиотерапии может быть невозможна. Однако неизвестно, способствует ли RT более высокой частоте резекции после системной химиотерапии, особенно если вводится FOLFIRINOX. Кроме того, оценка резектируемости может быть ненадёжной после начальной многоагентной химиотерапии [26]. (См. ниже «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» ●Ведутся значительные дебаты и институциональные различия относительно того, каких пациентов следует доставлять в операционную (операционную) после неоадъювантной терапии. При отсутствии удалённых метастазов некоторые центры (включая работы некоторых авторов и редакторов этой темы) принимают почти всех пациентов с рентгенологической реакцией на начальную химиотерапию для исследования, независимо от локальных результатов визуализации, в то время как другие центры больше полагаются на характеристики визуализации для принятия хирургических решений. Мы ждём результатов текущих клинических испытаний, чтобы направлять эту дискуссию. (См. раздел «Роль хирургии » ниже.) Важным моментом является то, что возможность надежно определить резектируемость локально развитого рака после многоагентной химиотерапии ограничена из-за наличия фиброза и рубцовой ткани. Традиционные признаки нерезектируемого заболевания могут не применяться в таких условиях. Поэтому, по нашему мнению, при отсутствии явного метастатического заболевания определение резектируемости следует проводить внутриоперационно. Ниже рассматриваются конкретные вопросы, связанные с точностью рентгенографической оценки после многоагентной химиотерапии. (См. «FOLFIRINOX » ниже.) ●Для пациентов, которые не считаются кандидатами на хирургическое исследование, продолжение химиотерапии является нашим предпочтительным подходом. Однако ЭЛТ на основе фторпиримидина может рассматриваться у отдельных пациентов, например, тех, кто больше не может переносить дальнейшую химиотерапию, но продолжает локализованное заболевание и сохраняет хорошую работоспособность. >●RT как единый метод может рассматриваться как средство облегчения боли у пациента, который не считается кандидатом на комбинированный ЭЛТ из-за медицинских сопутствующих заболеваний и чья боль недостаточно контролируется наркотическими анальгетиками. Другой вариант — блокада нерва целиакического сплетения. (См. раздел «Поддерживающая помощь при локально задорнувшем или метастатическом экзокринном раке поджелудочной железы», раздел «Симпатические нейролитические блокады».) Первичная химиотерапия — Первичная химиотерапия становится всё более используемым вариантом лечения для пациентов с локально развитым, нерезектируемым, но неметастатическим экзокринным раком поджелудочной железы. Комбинированные схемы — В метастатических условиях многие клиницисты теперь используют комбинации FOLFIRINOX и гемцитабина , такие как гемцитабин плюс набпаклитаксел , на основе улучшенной активности и выживаемости при сравнении этих схем с монотерапией гемцитабина. Однако эти схемы также связаны с повышенной токсичностью, и правильный отбор пациентов крайне важен. (См. «Начальная системная терапия метастатического экзокринового рака поджелудочной железы».) Изменения в генах, связанных с HRD, также являются актуальной проблемой, учитывая повышенную чувствительность к платиновым агентам при этих видах рака. (См. выше раздел «Геномное и целенаправленное генетическое тестирование опухолей ».) Мы предпочитаем, чтобы подходящие пациенты участвовали в клинических испытаниях, тестирующих новые неоадъювантные стратегии. Если такие исследования недоступны или пациенты не имеют права на участие или предпочитают не участвовать, комбинированная химиотерапия на начальном этапе является разумным вариантом для пациентов с достаточно хорошим показателем работоспособности, при условии, что они понимают отсутствие данных, подтверждающих пользу этого более токсичного подхода по сравнению с однокомпонентным гемцитабинам. Для большинства пациентов, особенно у тех, у кого есть изменения (зародышевые или соматические) гены, связанные с HRD (а также у тех, у кого неизвестный статус мутации), мы предпочитаем FOLFIRINOX вместо гемцитабина/набпаклитаксела. (См. выше раздел «Геномное и целенаправленное генетическое тестирование опухолей ».) Оптимальное количество курсов неоадъювантной комбинированной химиотерапии в этой среде не установлено. Вклад ЭЛТ после начальной химиотерапии рассматривается ниже. Подход, используемый в наших учреждениях, изложен в алгоритме. (См. ниже «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» FOLFIRINOX — Многие учреждения приняли неоадъювантный FOLFIRINOX (кратковременный инфузионный FU плюс лейковорин, иринотекан и оксалиплатин (таблица 4)) для пациентов с локально запущенным раком поджелудочной железы и хорошим показателем работоспособности, особенно у пациентов с зародышевой или соматической изменой гена, связанного с HRD, или если статус мутации неизвестен или ожидается. (См. выше раздел «Геномное и целенаправленное генетическое тестирование опухолей ».) Хотя, по-видимому, объективные показатели ответа на первичную опухоль не уступают результатам метастатических заболеваний, данных о резектируемости, периоперационной заболеваемости и смертности у пациентов, перенесших операцию после получения FOLFIRINOX при локально запущенном, нерезектируемом заболевании; мало данных о долгосрочных результатах; и отсутствие адекватно мощных рандомизированных исследований фазы III, доказавших бы пользу по сравнению с менее интенсивными схемами химиотерапии в этой ситуации [27-40]. Тем не менее, режим FOLFIRINOX всё чаще используется в этой ситуации, так как это активный режим, и у некоторых пациентов наблюдается достаточное снижение стадии (только с FOLFIRINOX или с последующим RT/CRT), чтобы позволить последующий резекцию R0 [32,35-37,40-43]: ●Систематический обзор данных 13 исследований FOLFIRINOX при локально запущенном раке поджелудочной железы (315 пациентов, большинство из которых получены ретроспективным анализом) показал, что доля пациентов, подвергшихся хирургической резекции, варьировалась от 0 до 43 процентов (совокупная доля — 26 процентов), а среди пациентов, проходящих резекцию, резекция R0 была зарегистрирована у 74 процентов [38]. Хотя 64 процента пациентов получили RT после FOLFIRINOX, независимый вклад RT и/или CRT в эти результаты определить не удалось. ●Дополнительная информация о пользе неоадъювантного FOLFIRINOX при погранично резектируемом раке поджелудочной железы доступна в ретроспективном анализе данных о 1835 последовательных пациентах, обращающихся с локализованным раком поджелудочной железы (52 процента локально задорнувших, 29 процентов погранично резектируемых, 19 процентов потенциально резектируемых), которые получили как минимум один цикл химиотерапии mFOLFIRINOX в качестве первоначального лечения в одном из пяти реферальных центров в США и Нидерландах с 2012 года по период 2019 [40]. Медианное количество циклов химиотерапии составило 6 (межквартильный интервал от 4 до 8), а последующее лечение включало лучевую терапию у 49 процентов и резекцию в 38 процентах. Показатели резекции с отрицательным уровнем (R0) в подгруппе с локально завышенными нерезектируемыми опухолями составили 55 процентов, медианная общая продолжительность выживаемости — 18,7 месяца, а пятилетняя общая выживаемость — 9,5 процента. Во многих учреждениях CRT или SBRT назначаются после начальной химиотерапии с целью повысить вероятность резекции R0. К сожалению, неизвестно, способствует ли RT частоте резекции R0 у пациентов, проходящих агрессивные комбинированные режимы, такие как FOLFIRINOX. (См. ниже «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» Учитывая отсутствие рандомизированных исследований, сравнивающих FOLFIRINOX с любой другой неоадъювантной химиотерапией у пациентов с локально задорнутым раком поджелудочной железы, определение наиболее эффективных пациентов, таких как FOLFIRINOX, значительно помогло бы в принятии решений о лечении. В этой важной области необходимы дополнительные исследования. Ниже описаны несколько рандомизированных исследований, которые напрямую сравнивают преимущества FOLFIRINOX с другими неоадъювантными режимами при локально запущенном или погранично резектируемом раке поджелудочной железы. (См. «Комбинации гемцитабин против FOLFIRINOX » ниже и «Выбор режима » ниже.) Важным моментом является то, что постхимиотерапевтическая визуализация может быть ненадёжной в прогнозировании резектируемости у пациентов, получаемых с помощью комбинированных схем, таких как FOLFIRINOX [34,44]. Это было показано в многоинституциональном ретроспективном обзоре 40 пациентов, получивших неоадъювантный ФОЛФИРИНОКС в качестве начального лечения локально задвинутого/погранично резектируемого заболевания [34]. Несмотря на то, что клиническая стадия после лечения показала, что 19 человек всё ещё классифицируются как локально запущенные нерезектируемые, а у девяти — персистно пограничное резектируемое заболевание, у 92 процентов была резекция R0. Хотя после лечения следует проводить визуализацию для оценки наличия дальнего метастатического заболевания, что исключает попытку резекции, эти данные свидетельствуют о том, что определение резектируемости следует проводить во время операции. Для большинства пациентов мы предпочитаем модифицированную схему FOLFIRINOX, которая использует более низкие дозы иринотекана (таблица 3). Комбинации гемцитабина — an>Ещё меньше данных о комбинациях гемцитабина , особенно гемцитабин и набпаклитаксел [45,46]. Одно исследование фазы II, оценивающее неоадъювантный гемцитабин плюс оксалиплатин у пациентов с изначально нерезектируемым (n = 18) или погранично резектируемым (n = 15) неметастатическим раком поджелудочной железы, показало, что у 40 процентов имела достаточную регрессию опухоли для проведения операционной резекции, что составляло R0 у 69 процентов [45]. (См. раздел «Начальная системная терапия метастатического экзокринового рака поджелудочной железы», раздел «Гемцитабин плюс набпаклитаксел».) Комбинации гемцитабина против FOLFIRINOX — Данных о относительной эффективности схем, содержащих гемцитабин, по сравнению с FOLFIRINOX (кратковременный инфузионный FU плюс лейковорин, иринотекан и оксалиплатин) при локально запущенном раке поджелудочной железы, доступно немного. ● **Исследование NEOLAP** – Многоцентровое исследование фазы II NEOLAP изначально назначило два первых курса неоадъюванта гемцитабина/набпаклитаксела, а затем случайным образом назначило 130 пациентов, у которых не было прогрессирования заболевания и неприемлемых побочных эффектов, на два дополнительных курса гемцитабина/набпаклитаксела или два месяца FOLFIRINOX [47]. Вторичная резектируемость оценивалась хирургическим исследованием у всех пациентов, достигших стабильного заболевания или объективного ответа на неоадъювантную химиотерапию. В предварительном отчёте, представленном на Конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2019 года, последовательный FOLFIRINOX не был значительно выше по хирургическому исследованию (примерно 63 процента в каждой группе) или частоте полной макроскопической резекции опухоли (R0 или микроскопически положительные [R1] поля — 45 против 31 процента, коэффициент шансов 0,54, 95% ДИ 0,26-1,13). ● **Исследование ESPAC-5F** – FOLFIRINOX сравнивалось с гемцитабином плюс капецитабином в небольшом рандомизированном исследовании фазы II ESPAC-5F, которое в основном сосредоточено на преимуществах неоадъювантной терапии по сравнению с немедленной хирургией у пациентов с погранично резектируемым раком поджелудочной железы [48]. Хотя FOLFIRINOX обеспечивал более высокий общий уровень выживаемости за 12 месяцев по сравнению с гемцитабином/капецитабином, исследование не было предназначено для сравнения различных неоадъювантных стратегий. (См. раздел «Выбор режима» ниже.) ●**Серия MD Anderson** — дополнительные данные доступны из ретроспективного анализа 485 последовательных пациентов с потенциально резектируемым (n = 181), погранично резектируемым (n = 133) или локально завышенным нерезектируемым (n = 171) раком поджелудочной железы, леченных в течение восьми лет в онкологическом центре MD Anderson; 285 получили FOLFIRINOX, а 200 — гемцитабин плюс набпаклитаксел в качестве первой линии [49]. Пациенты, получавшие ФОЛФИРИНОКС, были в целом моложе и имели лучший общий показатель, но имели более локально задорнувшие опухоли. После сопоставления баллы склонности к контролю для некоторых из этих переменных, многие серологические и рентгеновые корреляции реакции были схожи между двумя группами; однако Критерии оценки ответа у солидных опухолей чаще встречались при FOLFIRINOX (19 против 6 процентов), и панкреатэктомия также проводилась чаще в этой группе (27 против 16 процентов). Несмотря на это, при медианном наблюдении в 33 месяца общая продолжительность выживаемости была схожей (медиана 21 против 20 месяцев). Только гемцитабин — Данные, подтверждающие использование гемцитабина в таких условиях, в первую очередь получены из двух источников: химиотерапевтических исследований, проведённых в смешанных популяциях пациентов с локально задорнутыми, и метастатическими заболеваниями, а также из немногих исследований, которые напрямую сравнивали CRT на основе FU с химиотерапией FU или гемцитабином только при локально задорнувших заболеваниях. (См. раздел «Сравнительные исследования » ниже.) Как отмечалось выше, конверсия в резектируемую в локально продвинутой среде редко встречается при монотерапии гемцитабином (<5 процентов), поэтому лечение не считается потенциально лечебным. Мы ограничиваем этот подход лицами с показателем эффективности 2 или ниже (таблица 2), либо значимым сопутствующим заболеванием, исключающим возможность наведения более агрессивной комбинированной терапии, включая гемцитабин и набпаклитаксел, что соответствует рекомендациям NCCN [2]. Начальная химиолучевая терапия против химиотерапии — Для большинства пациентов мы рекомендуем начальный период химиотерапии, а не начальной химиолучевой терапии (ЭЛТ). Как и при различных опухолях, возникающих в желудочно-кишечном тракте, добавление одновременной химиотерапии к EBRT улучшает результаты по сравнению с только EBRT у пациентов с локально запущенным раком поджелудочной железы. С точки зрения облегчения симптомов, боль, связанная с раком, уменьшается у большего числа пациентов (от 35 до 65 процентов), а также могут улучшиться симптомы кахексии и обструктивных симптомов. Однако эффективность выживаемости от ЭЛТ по сравнению с только ЭБРТ или только начальной химиотерапией было трудно продемонстрировать, и локальный контроль остаётся проблематичным даже у пациентов, подвергшихся облучению. Кроме того, несмотря на первоначальное применение ЭЛТ, многие локально развитые виды рака поджелудочной железы быстро метастазируют, что снижает интерес к выбору ЭЛТ в качестве начального лечения. Вместо этого рекомендации ESMO [4] и NCCN [2] рекомендуют индукционную химиотерапию вместо ЭЛТ. Отдельный вопрос — есть ли польза от ЭЛТ после начальной химиотерапии — рассматривается ниже. (См. ниже «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» Существует два подхода к применению ЭЛТ при локально запущенном раке поджелудочной железы: на основе фторпиримидина и гемцитабина. В следующих разделах будут рассмотрены доступные данные по первичной ЭЛТ. ● **Подходы на основе FU** – Большинство исследований, оценивающих начальный ЭЛТ при локально запущенном раке поджелудочной железы, оценивали комбинированный фторурацил (FU) и EBRT, которые являются синергетичными при других желудочно-кишечных злокачественных опухошах. Хотя большинство сравнивает ЭЛТ с только ЭБРТ, контрольная группа в некоторых исследованиях была использовала только поддерживающую помощь [50] или только химиотерапию. Положительную пользу для выживаемости при добавлении сопутствующего ФУ в RT было сложно доказать; два ранних рандомизированных исследования, напрямую сравнивавших ЭБРТ с сопутствующей химиотерапией на основе ФУ и без неё, пришли к противоположным выводам [51-53]. Объединённый анализ обоих исследований показал, что продолжительность выживаемости при ЭЛТ значительно увеличилась по сравнению с только РТ (отношение риска [HR] при смерти 0,69, 95% CI 0,51-0,94) [54]. Качественный метаанализ 21 исследования также показал, что КРТ на основе FU улучшает общую выживаемость по сравнению с РТ или лучшим поддерживающим лечением [55]. Однако ЭЛТ не превосходил только химиотерапию. Дополнительную поддержку пользы ЭЛТ по сравнению с только РТ предоставила ретроспективная, но большая серия из 1700 пациентов пожилых людей с локально запущенным раком поджелудочной железы, полученная из связанной базы данных Medicare/Surveillance, Epidemiology and End Results [56]. Сорок четыре процента пациентов получили какую-либо форму терапии, а скорректированная средняя продолжительность выживаемости пациентов, проходящих ЭЛТ, только РТ, химиотерапию и отсутствие терапии составляла соответственно 47, 29, 27 и 15 недель. Хотя эти данные не получены из рандомизированного исследования, они подтверждают мнение, что ЭЛТ приносит преимущество по сравнению с обеими методами, и что лечение, по-видимому, лучше, чем поддерживающая помощь. Авторы провели сложный статистический анализ с использованием методов оценки склонности, чтобы минимизировать влияние смещения отбора. Однако возможность того, что пациенты, считающиеся хорошими кандидатами на ЭЛТ, могут выживать дольше из-за других неизмеримых факторов, может быть исключена только в рандомизированном исследовании. ● **Подходы на основе гемцитабин против ФУ** – Наблюдение о том, что гемцитабин обладает мощным лучевым сенсибилизирующим эффектом в сочетании с его клинической пользой при метастатическом раке поджелудочной железы, стало основанием для изучения его применения у пациентов с локально задорнутым заболеванием [57]. (См. «Начальная системная терапия метастатического экзокринового рака поджелудочной железы».) Изучались различные схемы лечения и дозы гемцитабина , что ограничивало возможность сравнения результатов среди опубликованных исследований, хотя многие пришли к выводу, что этот подход связан с неожиданно высокими уровнями токсичности [58-65]. Три очень небольших рандомизированных исследования напрямую сравнивали гемцитабин с ЭЛТ на основе FU при локально запущенном раке поджелудочной железы [66-69]. Хотя небольшой размер этих исследований ограничивает уверенность в выводах, существует мало доказательств в пользу лучших результатов у пациентов, проходящих ЭЛТ при локально запущенном раке поджелудочной железы с сопутствующим гемцитабином, по сравнению с однозначным ежедневным инфузионным ФУ (обычной схемой) или капецитабином, а также негематологическая токсичность может быть выше. Качественный систематический обзор 2009 года пришёл к выводу, что ФУ по-прежнему остаётся эталонной химиотерапией для использования при одновременном РТ [55]. Мы согласны с этим выводом. Сравнительные исследования — Некоторые исследования напрямую сравнивали начальную ЭЛТ с химиотерапией (на основе ФУ или гемцитабина) у пациентов с локально задутым, нерезектируемым раком поджелудочной железы, и ни одно из них не даёт однозначного ответа, какой подход лучше: ●В ранних исследованиях, сравнивающих ЭЛТ и химиотерапию, основанную на ФУ, дозы РТ и комбинации химиотерапии часто были неоптимальными [70-74]. Одно из отрицательных испытаний, единственное с худшим исходом при ЭЛТ, использовало очень токсичную и необычную схему 60 Гр RT с цисплатином и ФУ [74]. ●Два отдельных метаанализа исследований, сравнивающих ЭЛТ (с последующей химиотерапией или без неё) и химиотерапии, пришли к выводу, что ЭЛТ не имеет преимущества для выживаемости (и большей токсичности) по сравнению с одной химиотерапией [54,55]. Однако очевидная гетерогенность в исследованиях по схеме химиотерапии и дозе RT, а также их небольшой размер ограничивают уверенность в таком выводе. Важно, что ни одно из этих исследований не использовало современную комбинированную химиотерапию. При отсутствии преимущества для выживаемости от начальной ЭЛТ и накапливающихся доказательств пользы многоагентных схем, таких как FOLFIRINOX, большинство учреждений предпочитают начальную многоагентную химиотерапию. (См. выше раздел «Комбинированные схемы ».) Есть ли польза от химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?— Сопутствующая химиолучевая терапия (ЭЛТ) не может рекомендовать как стандартный подход для всех пациентов, у которых после начальной системной химиотерапии нет метастатического заболевания и которые рассматриваются для резекции. Хотя RT может значительно улучшить локальные конечные показатели, такие как патологический полный ответ, это преимущество не приводит к улучшению клинически значимых конечных показателей, таких как выживаемость без прогрессирования (PFS) или общая выживаемость. Однако это очень спорная тема. Как отмечалось выше, существует три нерешённых спора, влияющих на решение о проведении ЭЛТ после начальной химиотерапии: ●Первый спор заключается в том, точно ли полученное после неоадъювантной химиотерапии визуализация способности хирурга выполнить резекцию R0. Некоторые центры не используют визуализацию после предоперационной химиотерапии и принимают почти всех пациентов с рентгенологическим ответом на начальную химиотерапию в операционную для оценки резектационной способности, в то время как другие — нет, исходя из результатов визуализации. На наш взгляд, все пациенты с локально запущенным раком поджелудочной железы, которые не испытывали прогрессирующего заболевания при начальной химиотерапии, должны быть обследованы опытным хирургом-поджелудочной железой, поскольку новые данные свидетельствуют о том, что визуализация может быть ненадёжной в определённых случаях. (См. выше «FOLFIRINOX ».) ●Второй спор касается способности RT повышать скорость успешной хирургической резекции (то есть полной или микроскопически полной [R0/R1] в отличие от макроскопического остаточного заболевания [резекции R2]) у пациентов с локально запущенным раком поджелудочной железы. Неконтролируемые институциональные опыты свидетельствуют о повышении скорости резекции и долгосрочной выживаемости с добавлением RT, однако они подвержены различным искажениям, и результаты не подтверждены доступными рандомизированными данными. Нет рандомизированных данных, подтверждающих повышенную резектируемость. При отсутствии резекции R0/R1 из исследования LAP07 (которое обсуждается ниже) ясно, что стандартные дозы RT не приносят пользы для долгосрочной выживаемости [70]. В условиях потенциально резектируемого заболевания исследование PREOPANC предполагает, что неоадъювантный ЭЛТ может повысить частоту резекции R0 [75]. Однако в этом исследовании использовалась только хирургия, а не предварительная химиотерапия в контрольной группе. (См. раздел «Польза неоадъювантной терапии » ниже.) ●Наконец, существует спор о том, есть ли дополнительная польза RT по сравнению с химиотерапией в адъювантной, неоадъювантной или периоперационной среде для пациентов с резектируемым раком поджелудочной железы. Этот спор был расширен и на тех пациентов с локально задорнутым раком поджелудочной железы, которых после начальной химиотерапии доставляют в операционную. К сожалению, общая польза РТ для пациентов с локализованным раком поджелудочной железы, будь то изначально резектируемый или потенциально резектируемый, остаётся нерешённой проблемой. Наш предпочтительный подход — поощрять пациентов с локально развитым раком поджелудочной железы участвовать в клинических испытаниях, проверяющих вклад неоадъювантного РТ в современную комбинированную химиотерапию. Если исследования недоступны или участие невозможно, мы рекомендуем не лечить ЭЛТ на основе фторпиримидина, если пациенты считаются подходящими кандидатами для резекции. Мы оставляем ЭЛТ для тех, кто не прошёл резецацию с целью улучшения локального контроля, что было продемонстрировано в исследовании LAP-07 и другими [70,76]. Эти рекомендации соответствуют рекомендациям по лечению локально развитого, нерезектируемого рака поджелудочной железы от Американского общества клинической онкологии (ASCO) [24] и Американского общества радиационной онкологии [26]. (См. выше «Обзор предлагаемого подхода ».) Доступные данные — до трети пациентов с локально задутым раком поджелудочной железы развивают явные метастазы на начальной фазе неоадъювантного лечения [77,78]. Учитывая отсутствие доказательств преимущества для выживаемости начальной ЭЛТ по сравнению с химиотерапией у пациентов с локально развитым нерезектируемым заболеванием [71,72], было выдвинуто предположение, что период начального контроля заболевания только с помощью химиотерапии может позволить отобрать пациентов без скрытого микрометастатического заболевания, которые могли бы получить пользу от РТ как с точки зрения локального контроля, так и для выживаемости. Эта гипотеза была подтверждена данными как минимум из трёх ретроспективных серий [77,79,80]. Однако эффективность этого подхода не была подтверждена в международном исследовании LAP07 — рандомизированном исследовании факториального дизайна 2x2, в котором 442 пациента с локально запущенным раком поджелудочной железы и показателем эффективности Восточной кооперативной онкологической группы — 0–2 (таблица 2) — изначально случайным образом были назначены гемцитабин с эрлотинибом или без него; по окончании четырёх месяцев пациентам без прогрессирования случайным образом распределяли дополнительные два месяца химиотерапии или ЭЛТ (54 Гр ЭБРТ плюс одновременно капецитабин 1600 мг/м 2 в день) [70]. Испытание было преждевременно прекращено после начисления только 442 из 820 предполагаемых участников, когда промежуточный анализ показал выполнение заранее заданных критериев бесполезности. При медианном наблюдении 36 месяцев ЭЛТ не отличался от продолжения химиотерапии (медиана общей выживаемости 15,2 против 16,5 месяцев), и доля пациентов с достаточным ответом терапии для последующего панкреатэктомии после второй рандомизации не отличалась существенно (восемь пациентов после химиотерапии против четырёх после химиотерапии плюс ЭЛТ). Локальный контроль был значительно лучше в группе ЭЛТ (прогрессирование локорегионов у 32 против 46 процентов только при химиотерапии). Данные о токсичности не выявили существенных различий в побочных эффектах у пациентов, проходивших лечение с ЭЛТ или без; однако данные о токсичности, сообщаемые пациентами, не были включены. Были некоторые проблемы с соблюдением RT; только 32 процента пациентов в группе ЭЛТ проходили лечение по протоколу, в то время как у 50 процентов были незначительные отклонения, а у 18 процентов — значительные отклонения. Однако эти отклонения, по-видимому, не оказали значительного влияния на исходы. Медиана выживаемости с даты первой рандомизации для пациентов, леченных по протоколу или с незначительными отклонениями, не отличалась существенно от пациентов с серьёзными отклонениями (17 против 13,4 месяцев). Вопрос был дополнительно рассмотрен в исследовании CONKO-007, в котором 525 пациентов были зарегистрированы для прохождения индукционной химиотерапии в течение трёх месяцев (выбор только гемцитабин [93 пациента] или FOLFIRINOX [n = 402] по выбору клинициста), а те, кто остался жив и без явного прогрессирования заболевания (n = 336), случайным образом распределили на три дополнительных месяца той же химиотерапии, или ЭЛТ (50,4 Гр плюс недельный гемцитабин 300 мг/м 2), после чего следует ещё один цикл приема гемцитабина [81]. Планируемым конечным показателем была общая выживаемость, но скорость резекции была изменена на полную (R0) из-за более медленного, чем ожидалось, накопления. В предварительном отчёте, представленном на ежегодной встрече ASCO 2022 года, при медиане наблюдения в 16 месяцев, у пациентов, получавших ЭЛТ, наблюдалась более тяжёлая (степень ≥3) токсичность, связанная с лечением, особенно лейкопения и тромбоцитопения; Негематологические токсичности были сопоставимы. Резекция была проведена у 122 пациентов (60 после химиотерапии, 62 после ЭЛТ); в этой когорте добавление RT улучшило частоту патологического полного ответа (7 против 0,6 процента) и улучшило частоту резекции R0 (69 против 50 процентов, p = 0,04), однако уровень резекции R0 не был значительно выше при анализе всей рандомизированной когорты из 336 пациентов (25 против 18 процентов, p = 0,11). Эти различия не привели к улучшению ПФС (медиана 9 против 8 месяцев, пульс 0,976, 95% ДИ 0,780-1,222) или общей выживаемости (медиана 15 месяцев в обеих группах, СР 0,975, 95% ДИ 0,756-1,211). На наш взгляд, всё более очевидно, что эффект РТ у пациентов с действительно нерезектируемым раком поджелудочной железы минимален. Вопрос о том, может ли RT способствовать увеличению резектируемости и частоты резекции R0 у пациентов, прогрессирующих после начального FOLFIRINOX, как это было при CONKO-007, остаётся интересной идеей, на которую остаётся нерешённым. (См. выше «FOLFIRINOX ».) Радиационный сенсибилизатор во время РТ — Если выбирается ЭЛТ, следует использовать фторопиримидины (инфузионный ФУ или ежедневный пероральный капецитабин) вместо гемцитабина в качестве радиационного сенсибилизатора. ●**Непрерывная инфузия ФУ** – В значительной степени основанная на опыте других желудочно-кишечных опухолей, таких как рак прямой кишки, инфузионный, а не болюсный ФУ, стал наиболее распространённым методом для лучевой сенсибилизации. (См. разделы «Адъювантная терапия при резецированной ректальной аденокарциноме, не лечённой неоадъювантной терапией», разделы «Инфузионная против болюсной фторурацила» и «Неоадъювантная терапия при аденокарциноме прямой кишки».) ● **Пероральное, а не внутривенное фторпиримидины** – Накопленные данные неконтролируемых исследований подтверждают мнение, что пероральный капецитабин может безопасно заменить инфузионный ФУ в качестве лучевого сенсибилизатора у пациентов, лечащихся от локально запущенного рака поджелудочной железы [66,82,83]. Основываясь на результатах исследований фазы III, сравнивающих капецитабин и инфузионный ФУ во время ЭЛТ при раке прямой кишки, многие исследователи считают, что замена инфузионного ФУ капетитабина в качестве радиационного сенсибилизатора разумна для других желудочно-кишечных злокачественных опухолей, и что этот вопрос не заслуживает проведения исследований фазы III в каждом типе опухоли. Мы согласны с этой точкой зрения. (См. раздел «Неоадъювантная терапия при аденокарциноме прямой кишки», раздел «Выбор химиотерапии во время РТ».) S-1 — это пероральный фторпиримидин, включающий три различных агента: фторафур (тегафур), гимерацил (5-хлоро-2,4 дигидропиридин, мощный ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы) и отерацил (оксонат калия, который ингибирует фосфорилирование кишечного 5-ФУ, считающегося ответственным за лечение диареи). S-1 одобрен в Японии для адъювантной терапии рака желудка и в Европе для лечения прогрессирующего рака желудка; он недоступен в Соединённых Штатах. Хотя с S-1 публикуется меньше данных, чем с капецитабинам, S-1 также, по-видимому, является безопасной и эффективной заменой инфузионного фу, где он доступен [84]. ● **Гемцитабин** – Мы рекомендуем не выбирать ЭЛТ на основе гемцитабина, а не на фторпиримидине. Как отмечалось выше, нет доказательств того, что выживаемость лучше по сравнению с ФУ-содержащим РТ, а негематологическая токсичность может быть хуже, [66,69]. (См.'Начальная химиолучевая терапия против химиотерапии' выше.) Стереотаксическая лучевая терапия тела — в опытных центрах SBRT часто рассматривается как альтернатива традиционному фракционированному CRT после системной многоагентной химиотерапии, при условии, что пациенты информированы о потенциальных рисках и общей неопределённости относительно пользы. Однако, по нашему мнению (и мнению ASCO [24]), до завершения рандомизированных исследований, сравнивающих этот подход с традиционной современной многоагентной химиотерапией с использованием ЭЛТ на основе фторпиримидина или без неё, место SBRT в терапевтическом арсенале для лечения локально развитого рака поджелудочной железы останется неопределённым, и его нельзя рекомендовать как стандартный подход. SBRT способен точно доставлять высокие дозы радиации на небольшие объёмы опухоли. SBRT использует различные методы управления движением для учёта опухоли и нормального движения тканей, позволяя принимать более высокие дозы, чем традиционный RT, при этом минимизируя риск повреждения соседних органов. (См. раздел «Методы лучевой терапии в лечении рака», раздел «Стереотаксические методы лучевой терапии».) SBRT рассматривается в всё большем количестве клинических исследований как альтернативный подход к традиционно фракционированной ЭБРТ с параллельной химиотерапией для лечения локально выраженных заболеваний. Однако польза SBRT остаётся неопределённой, поскольку неясно, что медианная выживаемость лучше, чем ожидалось бы при других видах терапии, а токсичность в некоторых исследованиях была ниже [85-91]. Значительная локальная токсичность, наблюдаемая в этих ранних отчетах, не уравновешивалась какими-либо предположениями о повышении выживаемости. Более благоприятные результаты были сообщены другими с использованием меньших полей лечения, более конформных методов и гипофракционных протоколов [78,92-94]. Однако польза от SBRT была ещё больше поставлена под сомнение в исследовании фазы II Alliance A021501, в ходе которого 126 пациентов с погранично резектируемым раком поджелудочной железы случайным образом были распределены на восемь курсов предоперационного модифицированного (m) FOLFIRINOX или семь курсов mFOLFIRINOX, за которыми следовал SBRT (33–40 Гр в пяти фракциях) или гипофракционированный визуализированный RT (25 Гр в 5 фракциях) [95]. Доля операций (58 против 51 процента), а также число перенесших операцию с полной (R0) резекцией (88 против 74 процентов), общей выживаемости за 18 месяцев (66,7 против 47,3 процента) и медианной общей выживаемости (29,8 против 17,1 месяца) все отдавали предпочтение только химиотерапии, хотя с интерпретацией этого исследования, как указано ниже, имелись значительные трудности. (См. раздел «Вклад RT» ниже.) Роль хирургии — По нашему мнению, при отсутствии метастатического заболевания все пациенты, имеющие рентгенологический ответ на терапию после начальной химиотерапии, сохраняющие приемлемую производительность и профиль сопутствующей болезни, а также предпочитающие агрессивную терапию, должны пройти обследование. Однако существует значительные споры и вариативность в практике относительно того, какие пациенты доставляются в операционную для обследования после индукционной химиотерапии или химиотерапии с последующей химиолучей. Некоторые центры, включая центры нескольких авторов и редакторов обзора этой темы, отправляют почти всех пациентов, независимо от сосудистого воздействия на визуализации, в операционную для оценки возможности удаления, особенно после первоначальной терапии мультиагентной схемой FOLFIRINOX. (См. выше «FOLFIRINOX ».) В отличие от этого, другие центры больше полагаются на местные характеристики визуализации для руководства хирургической кандидатурой. Мы ждём результатов текущих клинических испытаний, чтобы направлять эту дискуссию. Рекомендации ASCO [24] и NCCN [2] оба гласят, что хирургическое вмешательство может рассматриваться у пациента с выраженной реакцией на начальную химиотерапию и/или РТ, но ни одно из них не решает проблему оценки резектируемости на поперечном сечении после первоначальной медикаментозной терапии. Рекомендации NCCN дополнительно указывают, что пациенты с радиографически стабильным заболеванием после неоадъювантной терапии всё равно должны рассматриваться для хирургического вмешательства, если наблюдается заметное клиническое улучшение и/или снижение уровня ракового антигена 19-9 (CA 19-9). Однако неясно, какой уровень изменения в CA 19-9 является значимым ответом на лечение. По крайней мере некоторые данные указывают на отсутствие связи между величиной изменения уровня CA 19-9 и выживаемостью после мультимодального лечения в этой ситуации, если CA 19-9 не нормализуется [96]. Руководящие принципы ESMO не учитывают никаких указаний на разведку [4]. В эпоху до FOLFIRINOX и гемцитабина/набпаклитаксела было очень редко, чтобы опухоли превращались в резектируемые после гемцитабина или химиолучения [70]. В последнее время несколько учреждений опубликовали результаты, показывающие рутинную конверсию пациентов с нерезектируемой в резектируемую после режимов FOLFIRINOX или гемцитабина/набпаклитаксела, хотя точный темп конверсии неизвестен. Медианная выживаемость пациентов с локально задвинутым, нерезектируемым раком поджелудочной железы составляет примерно 10–12 месяцев, но при удалении заболевания есть потенциал для более длительной выживаемости. Два независимых систематических обзора пришли к выводу, что примерно треть изначально нерезектируемых опухолей поджелудочной железы может быть потенциально резектируема с помощью неоадъювантной терапии [97,98]. Патологические полные ответы даже сообщались в 3–5 процентах случаев [97]. Однако эти данные следует интерпретировать осторожно, учитывая гетерогенность этой группы пациентов и методы лечения, а также тот факт, что по крайней мере некоторые из них по современным меркам могли считаться потенциально резектируемыми заболеваниями. В проспективном рандомизированном исследовании LAP07, описанном выше, только 4 процента участников адекватно отреагировали на первоначальное лечение (гемцитабин отдельно или с эрлотинибом, с последующим ЭЛТ или без), чтобы обеспечить последующую панкреатэктомию [70]. (См. выше «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» Возможно, что применение более интенсивной начальной комбинированной химиотерапии (например, FOLFIRINOX или гемцитабин/набпаклитаксел) могло привести к более высокой частоте пониженного стадирования [32,47,99]. Доступны следующие данные: ●Обнадёживающие результаты доступны в ретроспективном анализе в одном учреждении 415 пациентов с локально запущенным раком поджелудочной железы, которые лечились неоадъювантным методом, включавшим комбинированную химиотерапию (FOLFIRINOX у 50 процентов, FOLFIRINOX плюс гемцитабин у 19 процентов и химиотерапию на основе гемцитабина у 31 процента); 54 процента также получили RT [99]. В целом 84 пациента (20 процентов) подверглись резекции, из которых 75 имели резекцию с отрицательным результатом. Медианная общая выживаемость пациентов с резекцией составляла 35 месяцев, а у тех, кто проходил резекцию R0, трехлетняя выживаемость составляла примерно 50 процентов. Важно, что это не было рандомизированным исследованием, и смещение отбора могло объяснить эти неожиданно благоприятные результаты. (См. выше раздел «Комбинированные схемы ».) ●Как отмечалось выше, в рандомизированном исследовании NEOLAP, сравнивающем неоадъювантную терапию с гемцитабином.набпаклитаксел против последовательного гемцитабина/набпаклитаксела, а затем FOLFIRINOX у пациентов с изначально нерезектируемым, локально развитым раком поджелудочной железы, 63 процента обеих групп были впоследствии удалены, а частота полной макроскопической резекции опухоли составила 31 и 45 процентов соответственно [47]. (См. выше «Комбинации гемцитабина против FOLFIRINOX».) Для пациентов, проходящих начальную химиотерапию с РТ или без неё, оптимальная продолжительность и лучший способ определения ответа на раннюю терапию [100] остаются неясными. Хотя разумно оценивать потенциальную резектируемость после неоадъювантного лечения, частота, с которой это приводит к резкому ответу и завершается полной резекцией (даже у пациентов, получаемых более эффективными и токсичными комбинационными схемами, такими как FOLFIRINOX), невысока [12,101-109]. Кроме того, долгосрочная выживаемость в таких случаях крайне редка, во многом из-за развития метастатического заболевания [109,110]. Тем не менее, на наш взгляд, все такие пациенты должны быть обследованы для проведения операции после первоначальной медикаментозной терапии. Визуализация в этой ситуации несовершенна. В частности, возможность надежно определить резекционность локально запущенного рака рентгенографически ограничена после многоагентной химиотерапии из-за наличия фиброза и рубцовой ткани. Для определения потенциала резекции может потребоваться лапароскопическая или открытая оценка брюшной полости, особенно у пациентов, получающих высокоактивные режимы, такие как FOLFIRINOX или гемцитабин плюс набпаклитаксел [34,44,111]. (См. выше «FOLFIRINOX ».) К сожалению, даже опухоли, которые при открытой оценке кажутся резектируемыми, могут иметь положительные задние края, так как этот край нельзя оценить до завершения резекции. Лечение пациентов с прогрессированием заболевания — Всем пациентам, не получившим пользы от первого лечения и имеющих прогрессирование заболевания (увеличение размера местной опухоли, новые метастатические поражения на визуализации или устойчиво повышающаяся уровень сыворотки CA 19-9), должно быть предложено дополнительное лечение. Выбор лечения зависит от места прогрессирования (локорегиональное, дальнее) и того, что было назначено в качестве начального лечения [24]: ●Для пациентов с отдалёнными метастазами, которые прошли первоначальную химиотерапию и сохраняют адекватный уровень работы и профиль сопутствующих заболеваний, разумным является переход на альтернативный режим. (См. «Начальная системная терапия метастатического экзокринового рака поджелудочной железы».) ●Для пациентов с локально задорнутым заболеванием, лечащимся только системной химиотерапией и имеющих только прогрессирование локорегиона, лучевая терапия (ЭБРТ с химиотерапией или без неё, SBRT) является разумным вариантом для усиления локального контроля [46,47]. (См. «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» выше и «Стереотаксическая лучевая терапия тела ».) Рекомендации ASCO по лечению локально запущенного рака поджелудочной железы также рекомендуют короткий курс паллиативной РТ (традиционной РТ или SBRT) для пациентов с постоянной болью или другими заметными локальными симптомами (ухудшение желтухи, желудочно-кишечные кровотечения, локальная инфильтрация в желудочно-кишечный тракт, вызывающая надвигающуюся выходную кишку или обструкцию двенадцатиперстной кишки) [24]. (См. «Поддерживающая помощь при локально задорнувшем или метастатическом экзокринном раке поджелудочной железы».) ПОГРАНИЧНАЯ РЕЗЕКТИРУЕМАЯ БОЛЕЗНЬ — Некоторые случаи классифицируются как «погранично резектируемые», в основном на основе рентгенографического интерфейса между первичной опухолью и мезентериальной сосудистой системой. Хотя некоторые из этих пациентов окажутся резектируемыми при первоначальной операции, вероятность неполной резекции высока. (См. выше в разделе «Пограничная резектируемость ».) Обзор терапевтического подхода — Нет единого мнения относительно лучшего подхода к пациентам с погранично резектируемым раком поджелудочной железы. Ниже представлен наш предпочтительный подход, который похож на наш подход для пациентов с локально задвинутым, неметастатическим, но нерезектируемым заболеванием на момент проявления, который изложен в алгоритме и подробно описан ниже (см. «Локально задвинутое, нерезектируемое заболевание » выше): ●Для большинства пациентов мы предпочитаем участие в клиническом испытании, тестирующем новые методы лечения. Если клиническое исследование недоступно или участие невозможно, мы предлагаем следующий подход при отсутствии метастатического заболевания: •Для здоровых пациентов мы рекомендуем сначала попробовать неоадъювантную терапию, а затем повторное лечение и хирургическое исследование, а не сначала операцию. Этот подход соответствует рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO) [24] и Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) [2]. Для большинства пациентов мы рекомендуем начальный период химиотерапии вместо немедленной лучевой терапии (РТ) или химиолучевой терапии (ЭЛТ). Эта рекомендация также соответствует консенсусным рекомендациям ASCO [24], NCCN [2] и Европейского общества медицинской онкологии [4]. Как и в условиях локально развитых нерезектируемых опухолей, мы основываем выбор схемы химиотерапии на наличии или отсутствии патогенных или вероятных патогенных вариантов в генах, связанных с дефицитом гомологичного ремонта (HRD, то есть *BRCA1/2*, *PALB2*, *ATM*, *BAP1*, *BARD1*, *BLM*, *BRIP1*, *CHEK2*, *FAM175A*, *FANCA*, *FANCC*, *NBN*, *RAD50*, *RAD51*, *RAD51C, и* *RTEL1*) и кандидатуру на химиотерапию. (См. выше «Обзор предлагаемого подхода ».) •Следует провести тщательную оценку на удаление после четырёх-шести месяцев неоадъювантной химиотерапии. Пациентам без метастатического заболевания мы рекомендуем хирургическое исследование. Для тех, кто страдает метастазом, продолжение химиотерапии — разумный вариант. Обоснование и результаты — Основная цель операции при раке поджелудочной железы — резекция R0; Резекция с положительным результатом на край сильно предсказывает ранний рецидив и короткую выживаемость [112-115]. Термин «пограничная резектируемая» был предложен для дифференциации группы пациентов с ограниченным сосудистым поражением, которые потенциально подвержены резекции и реконструкции, хотя и с высоким риском резекции с положительным результатом на край [13,116-119]. Эти пациенты считались хорошими кандидатами на неоадъювантную терапию, с ожиданием, что снижение стадии даст больше возможностей для полной резекции и долгосрочной выживаемости [120,121]. (См. выше в разделе «Пограничная резектируемость ».) Основная часть доступных данных состоит из небольших серий отдельных учреждений и небольших фаз II (неконтролируемых) испытаний, в которых участвовал микстУР пациентов с первоначально резектируемым, нерезектируемым и пограничным резектируемым заболеванием. Мета-анализ 38 исследований, состоящих преимущественно из наблюдательных исследований с одной рукой у пациентов с потенциально резектируемым или погранично резектируемым раком поджелудочной железы, показал, что неоадъювантное лечение имело схожую общую выживаемость по сравнению с ранней операцией (взвешенная средняя общая выживаемость 18,8 против 14,8 месяца) [122]. Разница была выше среди пациентов, у которых были удалены опухоли (26,1 против 15 месяцев). Хотя общий уровень резекции был ниже при предварительной операции (66 против 81 процента), уровень резекции R0 был выше (87 против 67 процентов), а также уровень положительных патологических узлов (44 против 65 процентов). Польза неоадъювантной терапии — Большинство этих ранних исследований использовали старые схемы химиотерапии (только гемцитабин , гемцитабин плюс цисплатин), в основном с ЭЛТ на основе фторурацила (FU). В последнее время лучшие результаты, которые можно достичь при более интенсивной терапии (либо мультиагентная неоадъювантная химиотерапия, либо химиотерапия с химиолучевой терапией), можно продемонстрировать проспективным исследованием фазы II на участии 48 пациентов с погранично резектируемым раком поджелудочной железы; Лечение включало восемь предоперационных циклов (16 недель) ФОЛФИРИНОКСА (кратковременный инфузионный ФУ плюс лейковорина, иринотекана и оксалиплатина), после чего следовало рентгенографическое повторное проведение [43]. Пациенты с разрешением сосудистого поражения (n = 27) проходили краткосрочный курс РТ (5 гр в пяти фракциях с протонным лучом облучения) одновременно с капецитабином (825 мг/м² дважды в день с понедельника по пятницу в течение двух недель), тогда как те, у кого было персистирующее сосудистое поражение (n = 17), получили длительное лечение ЭЛТ (50,4 гр с сопутствующим ФУ [225 мг/м 2 в день с непрерывной инфузией с понедельника по пятницу] или капецитабин [825 мг/м² дважды в день с понедельника по пятницу] во время RT). Операция проводилась через один-три недели после короткого курса РТ или через четыре-восемь недель после длительного курса РТ. Все восемь циклов химиотерапии прошли 34 пациента (79 процентов), а резекция R0 была выполнена у 31 из 48 подходящих пациентов (65 процентов). При медианном наблюдении в 18 месяцев выживаемость без прогрессирования за два года составила 43 процента, а медиана общей выживаемости — 37,7 месяца. Среди пациентов, перенесших резекцию (n = 32), двухлетние показатели без прогрессирования и общая выживаемость составляли соответственно 55 и 72 процента. Несколько рандомизированных исследований напрямую изучали, лучше ли результаты современной неоадъювантной терапии, чем те, что можно достичь хирургическим вмешательством с последующей адъювантной терапией; Два из самых крупных и мета-анализа описаны ниже: ●**Крупно-рандомизированные исследования** •Исследование III фазы PREOPANC случайным образом определило 246 пациентов с потенциально резектируемым или погранично резектируемым (примерно по 50 процентов каждый) раком поджелудочной железы для предварительной операции с последующими шестью месяцами приема адъювантного гемцитабина самостоятельно, либо на неоадъювантный гемцитабин плюс гемцитабин-основанный ЭЛТ (две недельные дозы гемцитабина с последующим недельным отдыхом, ЭЛТ на основе гемцитабина [36 Гр в 15 фракциях с гемцитабином 1000 мг/м²) 2 на 1, 8 и 15 днях], а затем две недельные дозы только гемцитабина), после чего следовала операция и четыре месяца адъюванта только гемцитабина [75]. Резектируемая болезнь строго определялась как отсутствие контакта с верхней брыжейной артерией (СМА), целиакической или общей печёночной артерией, а также контакт ≤90° с верхней брыжейной веной (СМВ). Пограничное резектируемое заболевание определялось как контакт ≤90° с SMA, целиакической стволом или общей печёночной артерией, либо контакт с SMV под углом 90–270° без окклюзии. В первоначальном отчёте уровень резекции R0 был значительно выше при предоперационной терапии (71 против 40 процентов), а предоперационный ЭЛТ был связан с значительно лучшей выживаемостью без болезней и интервалом без локорегиональных отказов, а также с значительно более низкими показателями патологических лимфатических узлов, периневральной инвазии и венозной инвазии. Однако разница в медианной общей выживаемости (первичная конечная точка) не достигла уровня статистической значимости (медиана 16 против 14,3 месяца, отношение риска [ЧС] 0,78, 95% ДИ 0,58-1,05). Неоадъювантная терапия была связана с немного более высокими показателями серьёзных (3-й степени или хуже) побочных явлений (52 против 41 процента). Однако в последнем анализе с медианным наблюдением 59 месяцев разница в медианной выживаемости между группами неоадъювантной и адъювантной терапии была немного меньше (медиана 15,7 против 14,3 месяца), но статистически значимая (HR при смерти 0,73, 95% CI 0,56-0,96) [123]. Общий уровень выживаемости при неоадъювантной терапии за пять лет составлял 20,5 процента по сравнению с 6,5 процента в контрольной группе. •Четырёхстороннее проспективное многоцентровое исследование фазы II ESPAC-5F [48] напрямую сравнивало немедленную операцию с четырьмя-шестью неделями применения неоадъювантного гемцитабина плюс капецитабина (GEMCAP; два месяца), FOLFIRINOX (два месяца) или CRT (50,4 Гр, с одновременным ежедневным капецитабином) у 90 пациентов с погранично резектируемым раком поджелудочной железы, согласно критериям NCCN. Все пациенты также получали адъювантную терапию после операции. (См. выше в разделе «Пограничная резектируемость ».) В предварительном отчёте на ежегодном собрании ASCO 2020 года не было выявлено различий в скорости резекции (R0/R1, основная конечная точка) между четырьмя ветвями; однако частота микроскопически полной резекции (R0) была немного выше среди всех людей, проходящих неоадъювантную терапию (23 против 15 процентов), а общая выживаемость за 12 месяцев также была значительно выше у тех, кто получал любую форму неоадъювантной терапии (77 против 42 процентов, HR 0,28, 95% ДИ 0,14-0,57). (См. раздел «Выбор режима » ниже.) Важное предупреждение заключается в том, что, как отмечалось выше, появляется всё больше доказательств того, что «ответ» на неоадъювантную терапию у пациентов с пограничным резектируемым заболеванием не обязательно отражается стандартными рентгенографическими показателями. В одноцентровом исследовании 122 случаев с пограничной резектируемостью, лечившихся с использованием различных неоадъювантных стратегий, у 15 пациентов был выявлен частичный ответ, у 84 были признаны стабильные заболевания, а у 23 — прогрессирующее заболевание, определённое по стандартным критериям оценки ответа на солидные опухоли (таблица 5) [124]. Хотя только у одного пациента заболевание было понижено до резектируемого по критериям визуализации, 85 пациентов смогли пройти панкреатэктомию после неоадъювантной терапии, а 81 достигли статуса резекции R0. Эти данные вызывают вопросы о оптимальной продолжительности и конечной точке неоадъювантной терапии у этих пациентов. Однако они поддерживают точку зрения, что все пациенты, остающиеся кандидатами на хирургию, должны пройти хирургическое исследование после неоадъювантного лечения при отсутствии задокументированных метастатических заболеваний. (См. выше «FOLFIRINOX ».) ●**Мета-анализ** — мета-анализ включал эти два исследования и ещё пять (всего 938 пациентов), в которых компаративная группа включала любую форму неоадъювантной терапии (включая гемцитабин и ЭЛТ на основе гемцитабина/цисплатина) по сравнению с ранней операцией, за которой следовал адъювантный гемцитабин (ни одно из исследований не использовало адъювантный FOLFIRINOX) при потенциально или пограничном резектируемом раке поджелудочной железы [125]. ОвераНеоадъювантная терапия ЛЛ улучшила общую выживаемость по сравнению с ранней операцией (HR при смерти 0,66, 95% ДИ 0,52-0,85), что свидетельствует о увеличении медианной выживаемости с 19 до 29 месяцев. В анализе незапланированных подгрупп общая польза выживаемости ограничивалась пациентами с погранично резектируемыми опухолями (HR при смерти 0,61, 95% ДИ 0,44-0,85), а не теми, у кого на раннем этапе было потенциально резектируемое заболевание. Однако тест на взаимодействие не предоставлялся. Вклад РТ — На наш взгляд, сопутствующая ЭЛТ или стереотаксическая телесная РТ (СБРТ) не может быть рекомендована как стандартный подход для всех пациентов с пограничным резектируемым заболеванием, у которых не развилось метастатическое заболевание после начальной системной химиотерапии и которые рассматриваются для резекции. Как и при локально развитом нерезектируемом раке поджелудочной железы, не существует рандомизированных исследований, показывающих, что пациенты, получающие лучевую терапию (РТ) как компонент неоадъювантной терапии, имеют более выживаемую жизнь, чем те, кто проходит индукционную химиотерапию самостоятельно. Однако этот вопрос остаётся открытым, поскольку доступные исследования использовали различные дозы и методы РТ, а рандомизированные исследования, такие как ALLIANCE A021501, не имели достаточной мощности для сравнения химиотерапии с РТ или без неё. В результате роль RT в неоадъювантном контексте не была полностью проверена [126]. (См. «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» выше и «Стереотаксическая лучевая терапия тела ».) Возможность того, что ЭЛТ после начального FOLFIRINOX может привести к высоким показателям полной резекции (R0) при погранично резектируемом заболевании, была первоначально предложена в исследовании фазы II [43]. (См. выше «Польза неоадъювантной терапии ».) Однако последующие анализы оказались разочаровывающими: ●**ALLIANCE A021501** – Польза от добавления RT в предварительный FOLFIRINOX не была подтверждена в исследовании фазы II Alliance A021501, в котором 126 пациентов с погранично резектируемым раком поджелудочной железы случайным образом были распределены на восемь курсов дооперационного модифицированного (m) FOLFIRINOX или семь курсов mFOLFIRINOX с последующим либо SBRT (33–40 Гр в пяти фракциях) или гипофракционированной визуализированной RT (25 Гр в 5 фракциях) [95]. Пациенты в обеих руках без прогрессирования заболевания затем проходили панкреатэктомию, а затем четыре курса послеоперационной химиотерапии FOLFOX (лейковорин плюс кратковременная инфузионная ФУ и оксалиплатин). Основная конечная точка — 18 месяцев общей выживаемости. Исследование не было основано на сравнении обеих групп, а с историческим эталоном 50 процентов выживаемости через 18 месяцев. Доля операций (58 против 51 процента), количество зарегистрированных пациентов с полной резекцией (R0) (43 против 25 процентов), общая выживаемость за 18 месяцев (66,7 против 47,3 процента) и медианная общая выживаемость (29,8 против 17,1 месяца) — все они благоприятствовали только химиотерапии. Авторы пришли к выводу, что mFOLFIRINOX представляет собой эталонную схему в этом контексте. Это исследование проблематично с ряда точек зрения и, на наш взгляд, не представляет убедительных доказательств, дискредитирующих потенциал пользы RT в данном контексте по следующим причинам: •Как отмечалось выше, исследование не имело статистической основы для сравнения FOLFIRINOX с RT или без него. •Между этими двумя группами наблюдались дисбалансы в некоторых прогностических признаках. Например, медианный антиген рака 19-9 (CA 19-9) был выше в группе SBRT (260 [диапазон 0-14 010] против 167 [диапазон 1-13, 221] U/mL). Кроме того, уровни CA 19-9 от 13 000 до 14 000 U/mL свидетельствуют о категорически нерезектируемых и неизлечимых заболеваниях (таблица 6). (См. раздел «Клиническая картина, диагностика и стадия экзокринового рака поджелудочной железы», раздел «Углеводный антиген 19-9».) •У большего числа пациентов в группе SBRT развилось метастазное заболевание, поэтому они не имели права на попытку резекции. В частности, более низкие показатели панкреатэктомии (35 процентов при комбинированной терапии [R0 у 74 процентов] против 49 процентов после химиотерапии [резекция R0 у 88 процентов]) в этом исследовании контрастируют с результатами центров с большим объёмом, где показатели полной резекции (R0) составляют от 84 до 97 процентов; Эта относительно низкая скорость резекции могла быть обусловлена переменной экспертизой центров регистрации. •Время проведения операции составляло от четырёх до восьми недель, что могло не позволить максимально понижать стадию. ●**Другие анализы** •Мета-анализ 15 исследований (512 пациентов, семь проспективных неконтролируемых исследований, остальные ретроспективные серии), в которых пациенты с пограничным или резектируемым раком поджелудочной железы получали либо ФОЛФИРИНОКС самостоятельно, либо с РТ, показал, что добавление RT улучшило полный (R0) уровень резекции (97,6 против 88 процентов, p = 0,045), но это не привело к значимой разнице в медианной общей выживаемости (22,4 против 21,6 месяцев) [127]. •Аналогично, многоцентровый ретроспективный анализ консорциума TAPS (Trans-Atlantic Pancreatic Surgery) среди лиц с соответствующими баллами склонности, которые получили или не получили RT после модифицированного FOLFIRINOX при погранично резектируемом раке поджелудочной железы, пришёл к выводу, что использование неоадъювантного RT связано с увеличением узлово-отрицательного заболевания и лучшим патологическим ответом у пациентов, перенесших резекцию, но не отличается в общей выживаемости [128]. Роль интраоперационной лучевой терапии — При отсутствии рандомизированных исследований, демонстрирующих пользу, интраоперационная лучевая терапия (ИОРТ) не может считаться стандартным подходом к лечению погранично резектируемого рака поджелудочной железы и следует использовать для тщательно отобранных пациентов, проходящих лечение в центре с большим опытом и экспертизой, желательно в рамках клинического исследования. IORT позволяет доставлять высокодозовые RT непосредственно в области поражения опухоли без заболеваемости, связанной с облучением соседних нормальных тканей, особенно тонкой кишки. Ряд отчётов как от отдельных учреждений, так и от кооперативных групп изучал ИОРТ, обычно в сочетании с предоперационной ЭЛТ [12,129-132]. В совокупности имеющиеся данные показывают, что хотя локальные показатели контроля могут быть выше при IORT по сравнению с EBRT самостоятельно, эта польза компенсируется быстрым развитием метастатических заболеваний в большинстве отчётов, и неясно, способствует ли IORT более высокой выживаемости. Преимущества IORT были незначительными или отсутствовали в других отчетах [12]. Систематический обзор IORT для лечения рака поджелудочной железы включал 14 отчётов, опубликованных в период с 1995 по 2007 год (большинство случаев, без рандомизированных исследований) с пациентами с локализованным резектируемым или локально задутым заболеванием [133]. Авторы пришли к выводу, что, хотя использование IORT может быть связано с небольшим (и статистически незначительным) улучшением медианной выживаемости у пациентов с локализованным, потенциально резектируемым раком поджелудочной железы, пользы в условиях локально запущенного заболевания не могут быть показаны. Ни одно опубликованное исследование не затрагивало вопросы качества жизни. Выбор режима — Оптимальная схема для неоадъювантной терапии в этой ситуации пока не установлена. Наш подход к неоадъювантной терапии для пациентов с погранично резектируемыми опухолями схож с используемым для локально задорвирующих, нерезектируемых заболеваний и изложен в алгоритме. Для большинства пациентов, которые способны его переносить, мы предпочитаем мультиагентный режим FOLFIRINOX, особенно для лиц с патогенными вариантами или вероятными патогенными вариантами гена, ассоциированного с HRD, или если статус мутации неизвестен или находится в ожидании, [43]. Гемцитабин плюс набпаклитаксел — вариант для тех, у кого нет зародышевых или соматических (опухолевых) мутаций. (См. выше «Обзор предлагаемого подхода ».) Преимущества FOLFIRINOX в этой ситуации можно проиллюстрировать следующими данными: ●Четырёхстороннее проспективное многоцентровое исследование фазы II ESPAC-5F [48] напрямую сравнивало немедленную операцию с неоадъювантным GEMCAP (два месяца), FOLFIRINOX (два месяца) или CRT (50,4 Гр, с одновременном ежедневным капецитабином) у 90 пациентов с погранично резектируемым раком поджелудочной железы, согласно критериям NCCN. Все пациенты получали адъювантную терапию после операции. (См. выше в разделе «Пограничная резектируемость ».) В предварительном отчёте на ежегодном собрании ASCO 2020 года полный (R0) уровень резекции был умеренно выше среди всех людей, проходящих неоадъювантную терапию (23 против 15 процентов), но общая выживаемость за 12 месяцев была значительно выше (77 против 42 процентов, HR 0,28, 95% ДИ 0,14-0,57). При сравнении групп неоадъювантной терапии наивысшая выживаемость за 12 месяцев наблюдалась с FOLFIRINOX, затем GEMCAP, а затем CRT (84 против 79 и 64% соответственно), а различия по сравнению с немедленной операцией были значительно выше как для FOLFIRINOX (HR 0,16, 95% CI 0,05-0,56), так и для GEMCAP (HR 0,32, 95% CI 0,12-0,85). С точки зрения токсичности, серьёзные побочные эффекты 3 или 4 степени чаще встречались с FOLFIRINOX, чем с GEMCAP (26 против 6 процентов), но были контролируемыми. ●Мета-анализ на уровне пациента, сосредоточенный на пациентах с погранично резектируемым раком поджелудочной железы (24 исследования, 8 проспективных и 16 ретроспективных, включающих 313 пациентов, леченных FOLFIRINOX), пришёл к следующим выводам [134]: •Данные на уровне пациентов были доступны для 283 пациентов, при медиане наблюдения 22,9 месяца медиана общей выживаемости составляла 22,2 месяца, а общие показатели выживаемости через один, три и пять лет составляли соответственно 76, 36 и 21 процент. •Немногие исследования сообщали о количестве запланированных неоадъювантных курсов FOLFIRINOX, и только 11 исследований сообщили о фактическом общем числе проводимых курсов. В рамках этих ограничений не было корреляции между зарегистрированным медианным количеством введённых циклов FOLFIRINOX и медианой общей выживаемости на уровне пациента. •Побочные эффекты при лечении FOLFIRINOX были зафиксированы в 14 исследованиях, из которых девять сообщали результаты по разным стадиям заболевания. Наиболее часто сообщаемыми побочных эффектами 3-й или 4-й степени при FOLFIRINOX были нейтропения (совокупная частота событий 17,5 на 100 пациентов), диарея (совокупный уровень событий 11,1 на 100 пациентов) и усталость (совокупная частота событий 10,8 на 100 пациентов); Риск нейтропении был ниже в исследованиях, в которых применялись первичные гранулоцитарные колония-стимулирующие факторы. ●Дополнительная информация о пользе неоадъювантного FOLFIRINOX при погранично резектируемом раке поджелудочной железы доступна в ретроспективном анализе данных о 1835 последовательных пациентах, обращающихся с локализованным раком поджелудочной железы (52 процента локально задорнувших, 29 процентов погранично резектируемых, 19 процентов потенциально резектируемых), которые получили как минимум один цикл химиотерапии mFOLFIRINOX в качестве первоначального лечения в одном из пяти реферальных центров в США и Нидерландах с 2012 года по период 2019 [40]. Медианное количество циклов химиотерапии составило 6 (межквартильный интервал от 4 до 8), а последующее лечение включало лучевую терапию у 49 процентов и резекцию в 38 процентах. Показатели резекции с отрицательным уровнем (R0) у пациентов с погранично резектируемыми опухолями составляли 63 процента, соответствующая медианная общая продолжительность выживаемости составляла 23,2 месяца, а общая выживаемость за пять лет — 18,4 процента. РОЛЬ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ — Для пациентов с раком поджелудочной железы, которые проходили предоперационную терапию, мы рекомендуем дополнительную системную терапию, чтобы пациенты получали в общей сложности шесть месяцев системной химиотерапии, включая предоперационную схему. Эта рекомендация, которая соответствует рекомендациям Американского общества клинической онкологии [21], основана на экстраполяции данных испытаний адъювантной терапии, проведённых у пациентов, проходящих операцию по поводу потенциально резектируемого рака поджелудочной железы. Если протокольная терапия отсутствует или отклоняется, для пациентов с отличной работоспособностью, способных её переносить, мы предпочитаем модифицированный FOLFIRINOX (оксалиплатин плюс иринотекан с лейковорином и кратковременным инфузионным фторурацилом), а не только гемцитабину или гемцитабину с капецитабином. Для менее подготовленных пациентов гемцитабин плюс капецитабин — вариант. Терапия только гемцитабином или, если доступно, только S-1 — ещё один разумный вариант, особенно для пациентов с пограничным уровнем производительности или сопутствующим профилем, исключающим мультиагентную терапию. Пациентам, проходящим раннюю резекцию потенциально резектируемого рака поджелудочной железы, обычно рекомендуется адъювантная терапия. Рандомизированные исследования показали значительную пользу для выживаемости при наличии шести месяцев адъювантной химиотерапии, и она рекомендуется в США и других странах. В отличие от этого, польза адъювантной лучевой терапии менее очевидна, и практика варьируется как внутри США, так и за их пределами. Ни одно из исследований, поддерживающих современную адъювантную химиотерапию после резекции рака поджелудочной железы, не включало пациентов, получивших предоперационную (неоадъювантную) терапию, и не существует рандомизированных контролируемых исследований, которые бы направляли проведение послеоперационной терапии в таких условиях. Доступные данные из ретроспективных серий противоречивы: ●Один многоинституциональный международный ретроспективный анализ 520 пациентов с резекцией рака поджелудочной железы после неоадъювантного FOLFIRINOX, из которых 343 получили какую-либо форму адъювантной терапии, показал, что польза адъювантной химиотерапии ограничивается теми с положительным заболеванием узлов [135]. Большинство (59 процентов) получили схему на основе гемцитабина, 20 процентов — ФОЛФИРИНОКС, а остальные — либо капецитабин , либо другую комбинацию, либо режим неизвестен. Выводы относительно оптимальной схемы адъювантной терапии сделать не удалось. ●С другой стороны, два отдельных анализа, полученных из популяционной Национальной базы данных рака, свидетельствуют о пользе для других подгрупп: •В анализе 3897 человек, проходивших неоадъювантную терапию рака поджелудочной железы и последующую хирургическую резекцию, также используя данные Национальной онкологической базы данных, пришли к выводу, что преимущество для выживаемости при адъювантной химиотерапии ограничено теми с низкорисковыми патологическими признаками (например, соотношение лимфатических узлов <0,15, невысокостепенная гистология, отрицательные хирургические края) [136]. •Поздний анализ 6560 пациентов, получивших резекцию по поводу аденокарциномы протока поджелудочной железы после неоадъювантной химиотерапии с 2004 по 2016 год с совпадением по шкале склонности, показал, что применение адъювантной химиотерапии (которая была назначена 2111 пациентам [32 процента]) связано с улучшением выживаемости во всей группе (отношение риска смерти в сопоставленной популяции 0,81, 95% ДИ 0,75–0,87) и был схож во всех подгруппах независимо от статуса узла и края [137]. Анализ ограничивался пациентами с продолжительностью жизни шесть месяцев и более, главным образом для учёта тех, кто не прожили достаточно долго для получения адъювантной терапии. Однако возможно, что это также исключало пациентов, умерших из-за осложнений, связанных с адъювантной химиотерапией. Оба этих анализа ограничены возможностью выборочного искажения. Были разработаны патологические системы оценки для оценки ответа на неоадъювантную терапию при резецированном раке поджелудочной железы для помощи в прогнозировании и отборе кандидатов на адъювантную терапию [138-140]. Однако консенсус по оценке ответа на предоперационную терапию отсутствует [141], и требуется дополнительная информация о сравнительной прогностической и прогнозной ценности различных доступных систем оценки, прежде чем можно будет рекомендовать этот подход. НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ — Нет единого мнения относительно оптимальной стратегии послелечения наблюдения после лечения локально запущенного рака поджелудочной железы, и нет данных рандомизированных исследований, которые могли бы направлять практику. Для пациентов, завершивших лечение и имеющих стабильное или отсутствующее заболевание, мы следуем рекомендованным рекомендациям Американского общества клинической онкологии [24]: ●Повторный приём каждые три-четыре месяца, включающий физический осмотр и анализы функции печени и почек в течение двух лет, после чего интервалы могут быть увеличены до каждые шесть месяцев. ●Тестирование на опухолевые маркеры в сыворотке (рак антиген 19-9 [CA 19-9], если изначально повышено) и поперечное сечение (компьютерная томография [КТ]) проводится не реже раз в три-четыре месяца в течение первых двух лет, затем каждые шесть месяцев, когда стабильность заболевания будет уверенно установлена. ●Рутинное использование позитронно-эмиссионной томографии не рекомендуется. Аналогичные рекомендации по погранично резектируемым заболеваниям доступны Национальной комплексной онкологической сетью [2]. Рекомендации Европейского общества медицинской онкологии подчеркивают неизлечимость рецидивирующего рака поджелудочной железы и отсутствие явных преимуществ для раннего выявления бессимптомных рецидивов, но рекомендуют оценивать CA 19-9 (если изначально повышен) каждые три месяца в течение двух лет и проводить КТ брюшной полтора каждые шесть месяцев [4]. ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА — Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См. «Ссылки на руководство общества: рак поджелудочной железы».) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ — UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии. Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.) ●Тема основ (см. «Образование пациентов: рак поджелудочной железы (основы)») ●Тема «За пределами основ» (см. «Образование пациентов: рак поджелудочной железы (за пределами основ)») РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ ●**Вопросы предварительной обработки** •Междисциплинарная команда должна разрабатывать планы лечения и ухода для пациентов с неметастатическим раком поджелудочной железы с учётом радиографической степени заболевания, состояния производительности, сопутствующих заболеваний, целей ухода, предпочтений пациентов, психосоциальных проблем, симптомного бремени, а также результатов как зародышевой линии, так и целенаправленного опухолевых (соматических) тестирований. (См. выше «Соображения по предварительному лечению ».) •**Перед** началом неоадъювантной терапии требуется тканевой диагностика, если это планируется. (См. раздел «Клиническая картина, диагностика и стадия экзокринного рака поджелудочной железы», раздел «Диагностический алгоритм и необходимость предоперационной биопсии».) •Длительное желчное декомпрессия, необходимое для неоадъювантной терапии, обычно может быть выполнено с помощью желчного стента. Если уровень билирубина остаётся повышенным, перед началом химиотерапии повторяйте дренаж. (См. выше раздел «Желтухи и те, у кого плохой производительность ».) ●**Локально прогрессирующее, нерезектируемое заболевание** – Наш общий подход, изложенный в алгоритме, таков: Для большинства пациентов мы рекомендуем начальную системную химиотерапию вместо лучевой терапии (RT) или химиолучевой терапии (CRT) (степень 2C). (См. выше «Начальная химиотерапия » и «Начальная химиолучевая терапия против химиотерапии ».) Оптимальная схема не установлена, и предпочтительнее участие в клинических испытаниях. Если исследования отсутствуют или пациенты не допускаются, наш подход основан на генетическом тестировании генов, связанных с дефицитом гомологичного ремонта (HRD), на герминальной линии и соматическом опухолево-генетическом тестировании (см. «Геномное и таргетное генетическое тестирование опухолей» выше): •Для пациентов с известными патогенными или веровероятными патогенными вариантами одного из генов HRD, либо если статус мутации неизвестен или находится в ожидании, у которых хороший показатель работы и профиль сопутствующих заболеваний, мы рекомендуем комбинированную химиотерапию с модифицированным FOLFIRINOX ((таблица 3) кратковременным инфузионным фторурацилом [FU] плюс лейковорином, иринотеканом и оксалиплатином) по сравнению с другими комбинированными схемами (степень 2C). (См. выше раздел «Комбинированные схемы ».) Разумной альтернативой для пациентов с более низким показателем работы или сопутствующим профилем является начинать с FOLFOX (лейковорин плюс кратковременный инфузионный ФУ и оксалиплатин (таблица 7)), а также добавлять иринотекан для последующих циклов, если FOLFOX адекватен терпимым. •Для пациентов без выявленных патогенных изменений, связанных с HRD, или вероятных патогенных зародышевых или соматических изменений, варианты включают гемцитабин с наночастицами, связанный с альбумином, паклитаксел (набпаклитаксел) (таблица 8) или модифицированный FOLFIRINOX (таблица 3). •Пациентам с устойчиво повышенным билирубином, несмотря на адекватный дренаж желчных средств, могут предлагаться скорректированные дозы FOLFIRINOX или гемцитабин/набпаклитаксел с тщательным контролем токсичности. (См. выше раздел «Желтухи и те, у кого плохой производительность ».) •Мы резервируем одноагентный гемцитабин для пациентов, которые, по нашему мнению, не переносят многоагентную химиотерапию (показатель ≥2 (таблица 2), билирубин >1,5 раза выше верхнего предела нормального, неблагоприятного сопутствующего профиля). (См. «Только Гемцитабин» выше.) Для пациентов с локально задорнутым раком поджелудочной железы, которые не прогрессируют после четырёх-шести месяцев химиотерапии, мы оцениваем резектируемость с помощью КТ. •Если удалённые метастазы появились, мы рекомендуем продолжить химиотерапию вместо ЭЛТ (степень 2C). (См. выше «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» •Для пациентов, которые остаются потенциальными кандидатами на операцию, использование сопутствующего ЭЛТ не может считаться стандартным подходом. (См. выше «Есть ли польза химиолучевой терапии после начальной химиотерапии?» Учитывая ограничения визуализации после неоадъювантного лечения (особенно после FOLFIRINOX), мы предлагаем хирургическое исследование всем пациентам без задокументированного метастатического заболевания. Однако институциональная практика различается, и другие центры используют местную визуализацию для руководства хирургической кандидатурой. (См. раздел «Роль хирургии » выше.) ●**Пограничная резектируемость** – Локальная нерезектируемость обычно обусловлена сосудистым вторжением, особенно верхней брыжейной артерией (рисунок 2). Некоторые случаи считаются «пограничными» резектируемыми, в основном на основе сосудистого поражения, хотя определение может быть разнообразным. (См. выше в разделе «Пограничная резектируемость ».) Управление этими делами развивается. Ниже представлен наш общий подход: •Для в остальном здоровых пациентов мы рекомендуем неоадъювантную терапию, затем повторное восстановление и хирургическое исследование у реагирующих, вместо предварительной операции (степень 2B). (См. выше «Обзор терапевтического подхода ».) •Лучшая форма неоадъювантной терапии в таких условиях пока неясна. Мы поощряем участие в клинических испытаниях, тестирующих новые подходы. Если исследования недоступны или участие невозможно, мы предлагаем системную комбинированную химиотерапию, аналогичную той, что применяется при локально развитом, нерезектируемом раке поджелудочной железы. •Учитывая ограничения визуализации после неоадъювантного лечения (особенно после FOLFIRINOX), мы предлагаем последующее хирургическое исследование всем пациентам без задокументированного метастатического заболевания. (См. выше раздел «Обоснование и результаты ».) ●**Адъювантная терапия** – Пациентам, получившим неоадъювантную терапию, мы рекомендуем адъювантную системную терапию для прохождения в общей сложности шести месяцев системной химиотерапии, включая предоперационную схему (степень 2C). (См. выше «Роль адъювантной терапии ».) Для пациентов с отличной работоспособностью, которые способны его переносить, мы предпочитаем модифицированный FOLFIRINOX (таблица 3). Для менее подготовленных пациентов гемцитабин плюс капецитабин — вариант. Гемцитабин сам по себе или, если доступен, S-1 сам по себе — ещё один разумный вариант, особенно для пациентов с пограничным состоянием производительности или сопутствующим профилем, исключающим многоагентную терапию. БЛАГОДАРНОСТИ — Редакция UpToDate отмечает доктора Дэвида П. Райана и доктора Ричарда М. Голдберга, которые внесли вклад в предыдущие версии обзора этой темы. # ССЫЛКИ * Райан ДП, Хонг Т.С., Бардиси Н. Аденокарцинома поджелудочной железы. N Engl J Med 2014; 371:1039. * Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN). https://www.nccn.org/ (Дата обращения: 16 мая 2025). * Аль-Хавари ММ, Фрэнсис ИР, Чари СТ и др. Шаблон отчётов по рентгенологии аденокарциномы протоков поджелудочной железы: консенсусное заявление Общества абдоминальной радиологии и Американской ассоциации поджелудочной железы. Радиология 2014; 270:248. * Seufferlein T, Bachet JB, Van Cutsem E и др. Поджелудочная аденокарцинома: клинические рекомендации ESMO-ESDO по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн Онкол 2012; 23 Suppl 7:vii33. * Эванс Д.Б., Джордж Б., Цай С. Неметастатический рак поджелудочной железы: резектируемые, погранично резектируемые и локально продвинутые определения, всё более важные для оптимального проведения мультимодальной терапии. Ann Surg Oncol 2015; 22:3409. * Кристианс К.К., Пилигрим Ч.Х., Цай С. и др. Резекция артерии во время панкреатэктомии по отношению к раку. Хирургия 2014; 155:919. * Баумгартнер Дж.М., Красинскас А., Дауади М., и др. Дистальная панкреатэктомия с резекцией целиакии en bloc при локально запущенной аденокарциноме поджелудочной железы после неоадъювантной терапии. J Gastrointest Surg 2012; 16:1152. * Кац М.Х., Пистерс П.В., Эванс Д.Б. и др. Пограничный резектируемый рак поджелудочной железы: важность этой новой стадии заболевания. J Am Coll Surg 2008; 206:833. * Темперо МА, Малафа МП, Аль-Хавари М и др. Поджелудочная аденокарцинома, версия 2.2021, Клинические практические руководства NCCN в онкологии. J Natl Compr Canc Netw 2021; 19:439. * Каллери Мп, Чанг К.Дж., Фишман Э.К. и др. Предлечебная оценка резектируемого и пограничного резектируемого рака поджелудочной железы: консенсусное заявление экспертов. Энн Сург Онкол 2009; 16:1727. * Soloff EV, Al-Hawary MM, Desser TS и др. Оценка визуализации удаления рака поджелудочной железы после неоадъювантной терапии: обзор экспертной панели AJR. AJR Am J Roentgenol 2022; 218:570. * Грир С.Е., Пипас Дж.М., Саттон Дж.Е. и др. Влияние неоадъювантной терапии на локальный рецидив после резекции аденокарциномы поджелудочной железы. J Am Coll Surg 2008; 206:451. * Варадхачари Г.Р., Тамм Э.П., Аббруцзезе Дж.Л. и др. Пограничный резектируемый рак поджелудочной железы: определения, лечение и роль дооперационной терапии. Энн Сург Онкол 2006; 13:1035. * Аппел Б.Л., Толат П., Эванс Д.Б., Цай С. Текущие системы стадирования при раке поджелудочной железы. Cancer J 2012; 18:539. * Чун Й.С., Милстоун Б.Н., Уотсон Дж.С. и др. Определение венозного поражения при погранично резектируемом раке поджелудочной железы. Ann Surg Oncol 2010; 17:2832. * Абрамс Р.А., Лоуи А.М., О'Рейли Э.М. и др. Комбинированное лечение резектируемого и пограничного резектируемого рака поджелудочной железы: консенсусное заявление экспертов. Энн Сург Онкол 2009; 16:1751. * Хорана А.А., Мангу П.Б., Берлин Дж. и др. Потенциально излечимый рак поджелудочной железы: Обновление руководства по клинической практике Американского общества клинической онкологии. J Clin Oncol 2017; 35:2324. * Исаджи С., Мидзуно С., Виндзор Дж.А. и др. Международный консенсус по определению и критериям погранично резектируемой аденокарциномы протоков поджелудочной железы 2017 года. Панкреатология 2018; 18:2. * Nappo G, Donisi G, Zerbi A. Пограничный резектируемый рак поджелудочной железы: уверенности и споры. World Jastrointest Surg 2021; 13:516. * Каннелла Р., Борхани А.А., Зурейкат А.Х., Тублин М.Э. Процедура Эпплби (дистальная панкреатэктомия с резекцией целиакии) при локально запущенной поджелудочной карциноме: показания, результаты и визуализация. AJR Am J Roentgenol 2019; 213:35. * Хорана А.А., Мангу П.Б., Берлин Дж. и др. Потенциально излечимый рак поджелудочной железы: Руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии. J Clin Oncol 2016; 34:2541. * Ямада С, Фудзии Т, Сугимото Х и др. Агрессивная хирургия при погранично резектируемом раке поджелудочной железы: оценка рекомендаций Национальной сети комплексного рака. Поджелудочная железа 2013; 42:1004. * Сохал ДП, Мангу ПБ, Хорана АА и др. Метастатический рак поджелудочной железы: Руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии. J Clin Oncol 2016; 34:2784. * Balaban EP, Mangu PB, Khorana AA и др. Локально развитый, нерезектируемый рак поджелудочной железы: руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии. J Clin Oncol 2016; 34:2654. * Golan T, Barenboim A, Lahat G и др. Повышенная частота полного патологического ответа после неоадъювантного FOLFIRINOX у носителей мутаций BRCA с пограничным резектируемым раком поджелудочной железы. Ann Surg Oncol 2020; 27:3963. * Палта М., Годфри Д., Гудман К.А. и др. Лучевая терапия при раке поджелудочной железы: Краткое изложение клинической практики ASTRO. Практический радиат Oncol 2019; 9:322. * Конрой Т., Гавойль С., Самалин Э., и др. Роль режима FOLFIRINOX при прогрессирующем раке поджелудочной железы. Curr Oncol Rep 2013; 15:182. * Бун BA, Стив Дж., Красинскас AM и др. Результаты с применением FOLFIRINOX при погранично резектируемом и локально нерезектируемом раке поджелудочной железы. J Surg Oncol 2013; 108:236. * Конрой Т., Пайо Б., Франсуа Э. и др. Иринотекан плюс оксалиплатин и лейковорин-модулированный фторурацил при прогрессирующем раке поджелудочной железы — исследование Groupe Tumeurs Digestives Национальной федерации Центров Лютта Contre le Cancer. J Clin Oncol 2005; 23:1228. * Педди П.Ф., Лубнер С., МакВильямс Р. и др. Многоинституциональный опыт использования FOLFIRINOX при аденокарциноме поджелудочной железы. JOP 2012; 13:497. * Hosein PJ, Macintyre J, Kawamura C и др. Ретроспективное исследование неоадъювантного FOLFIRINOX при нерезектируемой или погранично резектируемой локально развитой аденокарциноме поджелудочной железы. BMC Cancer 2012; 12:199. * Marthey L, Sa-Cunha A, Blanc JF и др. FOLFIRINOX для локально запущенной аденокарциномы поджелудочной железы: результаты многоцентровой проспективной наблюдательной когорты AGEO. Ann Surg Oncol 2015; 22:295. * Блейзер М, Ву С, Голдберг Р.М. и др. Неоадъювантно-модифицированный (m) FOLFIRINOX для локально прогрессирующей нерезектируемой (LAPC) и погранично резектируемой (BRPC) аденокарциномы поджелудочной железы. Ann Surg Oncol 2015; 22:1153. * Ferrone CR, Marchegiani G, Hong TS и др. Радиологические и хирургические последствия неоадъювантного лечения FOLFIRINOX при локально засдущем и погранично резектируемом раке поджелудочной железы. Энн Сурдж, 2015; 261:12. * Mellon EA, Hoffe SE, Springett GM и др. Долгосрочные результаты индукционной химиотерапии и неоадъювантной стереотаксической лучевой терапии тела при погранично резектируемой и локально развитой аденокарциноме поджелудочной железы. Acta Oncol 2015; 54:979. * Sadot E, Doussot A, O'Reilly EM и др. Индукционная терапия FOLFIRINOX при аденокарциноме поджелудочной железы 3-й стадии. Ann Surg Oncol 2015; 22:3512. * Stein SM, James ES, Deng Y и др. Окончательный анализ фазы II исследования модифицированного FOLFIRINOX в локальных условияхЛИ запущенный и метастатический рак поджелудочной железы. Br J Cancer 2016; 114:737. * Suker M, Beumer BR, Sadot E, и др. FOLFIRINOX для локально запущенного рака поджелудочной железы: систематический обзор и мета-анализ на уровне пациента. Lancet Oncol 2016; 17:801. * Василе Э., Де Лио Н., Каппелли С. и др. Неоадъювантно модифицированный FOLFOXIRI при локально запущенном раке поджелудочной железы. Энн Онкол 2012; 23S: ESMO #IX241. * Janssen QP, van Dam JL, Doppenberg D. и др. FOLFIRINOX как начальное лечение локализованной аденокарциномы поджелудочной железы: ретроспективный анализ Трансатлантического консорциума по хирургии поджелудочной железы. J Natl Cancer Inst 2022; 114:695. * Микелакос Т., Перголини И., Кастильо К.Ф. и др. Предикторы резектируемости и выживаемости у пациентов с пограничным и локально развитым раком поджелудочной железы, проходившим неоадъювантное лечение FOLFIRINOX. Энн Сург 2019; 269:733. * Ким С.С., Накакура Э.К., Ван Цз.Дж. и др. Предоперационный ФОЛФИРИНОКС при погранично резектируемом раке поджелудочной железы: необходима ли лучевая терапия в современную эпоху химиотерапии? J Surg Oncol 2016; 114:587. * Murphy JE, Wo JY, Ryan DP и др. Тотальная неоадъювантная терапия FOLFIRINOX с последующим индивидуализированным химиолучеванием при пограничной резекционной аденокарциноме поджелудочной железы: клиническое исследование фазы 2. JAMA Oncol 2018; 4:963. * Ся Б.Т., Фу Б., Ван Дж и др. Коррелирует ли радиологический ответ с патологическим ответом у пациентов, проходящих неоадъювантную терапию по отношению к погранично резектируемой злокачественной опухоли поджелудочной железы? J Surg Oncol 2017; 115:376. * Sahora K, Kuehrer I, Eisenhut A и др. NeoGemOx: Гемцитабин и оксалиплатин как неоадъювантное лечение локально задвинутого, неметастазированного рака поджелудочной железы. Surgery 2011; 149:311. * Мотои Ф, Исида К, Фудзисима Ф и др. Неоадъювантная химиотерапия гемцитабином и S-1 при резектируемой и пограничной аденокарциноме протоков поджелудочной железы: результаты проспективного многоинституционального исследования фазы 2. Ann Surg Oncol 2013; 20:3794. * Kunzmann V, Algül H, Goekkurt E. и др. Коэффициент конверсии при локально задорнувшем раке поджелудочной железы (LAPC) после индукционной химиотерапии на основе наб-паклитаксела/гемцитабина или FOLFIRINOX (NEOLAP): окончательные результаты многоцентрового рандомизированного исследования AIO фазы II. Энн Онкол 2019; 30 ЛЕТ: ESMO #671O. * Ghaneh P, Palmer DH, Cicconi S и др. ESPAC-5F: Четырёхстороннее, проспективное, многоцентровое, международное рандомизированное исследование фазы II немедленной операции по сравнению с неоадъювантным гемцитабином плюс капецитабином (GEMCAP) или FOLFIRINOX или химиолучевой терапией (CRT) у пациентов с погранично резектируемым раком поджелудочной железы. J Clin Oncol 2020; 38S: ASCO #4505. * Перри Г., Пракаш Л., Цяо В., и др. Реакция и выживаемость, связанные с химиотерапией первой линии FOLFIRINOX против гемцитабина и nab-Paclitaxel при локализованной аденокарциноме протоков поджелудочной железы. JAMA Surg 2020; 155:832. * Шинчи Х, Такао С, Нома Х и др. Продолжительность и качество выживаемости после внешне-лучевой лучевой терапии с одновременной непрерывной инфузией 5-фторорацила при локально нерезектируемом раке поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53:146. * Многопрофильное сравнительное исследование лучевой терапии самостоятельно и в сочетании с 5-фторурацилом при локально нерезектируемой карциноме поджелудочной железы. Группа по изучению опухолей желудочно-кишечного тракта. Энн Сурдж, 1979; 189:205. * Moertel CG, Frytak S, Hahn RG и др. Терапия локально нерезектируемой карциномы поджелудочной железы: рандомизированное сравнение только высокой дозы (6000 рад) радиации, умеренной дозы радиации (4000 рад + 5-фторурацил) и высоких доз радиации + 5-фторурацил: Группа по изучению опухолей желудочно-кишечного тракта. Рак, 1981; 48:1705. * Коэн С.Дж., Добелбауэр Р.-младший, Липсиц С., и др. Рандомизированное исследование фазы III радиотерапии самостоятельно или с 5-фторурацилом и митомицином-C у пациентов с локально запущенной аденокарциномой поджелудочной железы: исследование Восточной кооперативной онкологической группы E8282. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62:1345. * Султана А, Тудур Смит С, Каннингем Д. и др. Систематический обзор, включая мета-анализы, по лечению локально развитого рака поджелудочной железы с использованием лучевой и комбинированной терапии. Br J Cancer 2007; 96:1183. * Юге Ф., Жирар Н., Герш К.С. и др. Химиолучевая терапия в управлении локально запущенной поджелудочной карциномой: качественный систематический обзор. J Clin Oncol 2009; 27:2269. * Кшижановская MK, Weeks JC, Earle CC. Лечение локально развитого рака поджелудочной железы в реальном мире: практики и эффективность, основанные на популяции. Дж. Клин Онкол 2003; 21:3409. * Лоуренс Т.С., Айсбрух А., Шевач Д.С. Радиосенсибилизация, опосредованная гемцитабином. Семин Онкол 1997; 24:S7. * Вольф РА, Эванс ДБ, Гравел ДМ и др. Фаза I испытания гемцитабин в сочетании с лучением для лечения локально запущенной аденокарциномы поджелудочной железы. Clin Cancer Res 2001; 7:2246. * Блэксток А.В., Бернард С.А., Ричардс Ф., и др. Фаза I испытания дважды в неделю гемцитабина и одновременного облучения у пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы. J Clin Oncol 1999; 17:2208. * Joensuu TK, Kiviluoto T, Kärkkäinen P, и др. Фаза I-II испытания дважды в неделю гемцитабина и сопутствующего облучения у пациентов, проходящих панкреатикодуоденэктомию с расширенной лимфаденэктомией при локально запущенном раке поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60:444. * Блэксток А.В., Теппер Д.Е., Нидвецкий Д. и др. Рак и лейкемия группы B (CALGB) 89805: фаза II химиолучевого испытания с использованием гемцитабина у пациентов с локорегиональной аденокарциномой поджелудочной железы. Int J Gastrointest Cancer 2003; 34:107. * Mattiucci GC, Morganti AG, Valentini V и др. Лучевая терапия наружным лучом плюс 24-часовая непрерывная инфузия гемцитабина при нерезектируемой карциноме поджелудочной железы: долгосрочные результаты исследования фазы II. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76:831. * Мерфи Дж.Д., Адусумилли С., Гриффит К.А. и др. Полная доза гемцитабина и параллельная лучевая терапия при нерезектируемом раке поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68:801. * Talamonti MS, Small W-младший, Mulcahy MF и др. Многопрофильное исследование фазы II предоперационного полного приема гемцитабина и параллельного лучения у пациентов с потенциально резектируемой карциномой поджелудочной железы. Энн Сург Онкол 2006; 13:150. * Карденес Х.Р., Мур А.М., Джонсон К.С. и др. Исследование второй фазы гемцитабина в сочетании с лучевой терапией у пациентов с локализованным, нерезектируемым раком поджелудочной железы: исследование группы Hoosier Oncology Group. Am J Clin Oncol 2011; 34:460. * Мукерджи С., Хёрт С.Н., Бриджуотер Дж. и др. Химиолучевая терапия на основе гемцитабина или капецитабина при локально запущенном раке поджелудочной железы (SCALOP): многоцентровое рандомизированное исследование фазы 2. Lancet Oncol 2013; 14:317. * Li CP, Chao Y, Chi KH и др. Параллельное лечение химиолучевой терапии локально запущенного рака поджелудочной железы: гемцитабин против 5-фторурацила, рандомизированное контролируемое исследование. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57:98. * Brasiūniene B, Juozaityte E. Влияние комбинированных методов лечения на выживаемость и токсичность у пациентов с раком поджелудочной железы. Medicina (Каунас) 2007; 43:716. * Хёрт CN, Фолк С, Кросби Т и др.l. Долгосрочные результаты и паттерны рецидивов из SCALOP: рандомизированного исследования фазы II химиолучения на основе гемцитабина или капецитабина при локально запущенном раке поджелудочной железы. Br J Cancer 2017. * Хаммель П., Хьюгет Ф., ван Лаэтем Дж.Л. и др. Влияние химиолучевой терапии по сравнению с химиотерапией на выживаемость у пациентов с локально задутым раком поджелудочной железы, контролируемой после 4 месяцев приема гемцитабина с эрлотинибом или без: рандомизированное клиническое исследование LAP07. JAMA 2016; 315:1844. * Klaassen DJ, MacIntyre JM, Catton GE и др. Лечение локально нерезектируемого рака желудка и поджелудочной железы: рандомизированное сравнение 5-фторурацила отдельно с радиацией плюс параллельным и поддерживающим 5-фторурацилом — исследование Восточной кооперативной онкологической группы. Дж. Клин Онкол 1985; 3:373. * Лечение локально нерезектируемой карциномы поджелудочной железы: сравнение комбинированной терапии (химиотерапия плюс лучевая терапия) с химиотерапией отдельно. Группа по изучению опухолей желудочно-кишечного тракта. J Natl Cancer Institute, 1988; 80:751. * Хейзел Дж.Дж., Тирлвелл М.П., Хаггинс М. и др. Многопрепаратная химиотерапия с лучевой терапией и без неё при карциноме желудка и поджелудочной железы: проспективное рандомизированное исследование. J Can Assoc Radiol 1981; 32:164. * Шофферт Б., Морнекс Ф., Боннетен Ф., и др. Исследование фазы III, сравнивающее интенсивную индукционную химиолучевую терапию (60 Гр, инфузионная 5-ФУ и периодический цисплатин), а затем поддерживающий гемцитабин с только гемцитабином при локально прогрессирующем нерезектируемом раке поджелудочной железы. Окончательные результаты исследования FFCD/SFRO 2000-01 годов. Энн Онкол 2008; 19:1592. * Versteijne E, Suker M, Groothuis K, и др. Предоперационная химиолучевая терапия против немедленной хирургии при резектируемом и погранично резектируемом раке поджелудочной железы: результаты голландского рандомизированного исследования фазы III PREOPANC. J Clin Oncol 2020; 38:1763. * Рейнголд М., О'Рейли Э.М., Варгез А.М. и др. Связь аблятивной лучевой терапии с выживаемостью у пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы. JAMA Oncol 2021; 7:735. * Юге Ф., Андре Т., Хаммель П. и др. Влияние химиолучевой терапии после контроля заболеваний с помощью химиотерапии при локально запущенной аденокарциноме поджелудочной железы в исследованиях GERCOR фаз II и III. J Clin Oncol 2007; 25:326. * Махадеван А., Миксад Р., Голдштейн М., и др. Индукционная гемцитабина и стереотаксическая лучевая терапия тела при локально развитом неметастатическом раке поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81:e615. * Кришнан С., Рана В., Джанжан Н.А. и др. Индукционная химиотерапия отбирает пациентов с локально задвинутым, нерезектируемым раком поджелудочной железы для оптимальной пользы от консолидирующей химиолучевой терапии. Рак, 2007; 110:47. * Арволд Н.Д., Райан Д.П., Ниемерко А. и др. Долгосрочные результаты неоадъювантной химиотерапии перед химиолучением при локально запущенном раке поджелудочной железы. Рак, 2012; 118:3026. * Фиткау Р и др. Рандомизированное исследование третьей фазы индукционной химиотерапии с последующим химиолучевой или химиотерапией самостоятельно для нерезектируемого локально запущенного рака поджелудочной железы: первые результаты исследования CONKO-007 (аннотация). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4008). Аннотация доступна онлайн по адресу https://meetings.asco.org/2022-asco-annual-meeting/14362?presentation=208028#208028 (дата обращения: 16 июня 2022 года). * Schneider BJ, Ben-Josef E, McGinn CJ и др. Капецитабина и лучевая терапия предшествовали и сопровождались комбинированной химиотерапией при прогрессирующем раке поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:1325. * Стокс Дж.Б., Нолан Н.Дж., Стелоу Э.Б. и др. Предоперационное капецитабин и параллельное облучение при погранично резектируемом раке поджелудочной железы. Ann Surg Oncol 2011; 18:619. * Икеда М, Иока Т, Ито И др. Многоцентровое исследование второй фазы S-1 с параллельной лучевой терапией для лечения локально запущенного рака поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85:163. * Koong AC, Christofferson E, Le QT и др. Фаза II исследования для оценки эффективности традиционно фракционированной лучевой терапии с последующим усилением стереотаксической радиохирургии у пациентов с локально запущенным раком поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:320. * Хойер М, Роед Х, Сенгелов Л. и др. Фаза II исследования стереотаксической лучевой терапии локально развитой карциномы поджелудочной железы. Radiother Oncol 2005; 76:48. * Chang DT, Schellenberg D, Shen J и др. Стереотаксическая лучевая терапия при нерезектируемой аденокарциноме поджелудочной железы. Рак, 2009; 115:665. * Шелленберг Д., Гудман К.А., Ли Ф., и др. Химиотерапия гемцитабином и однократная стереотаксическая лучевая терапия тела при локально развитой раке поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72:678. * Крейн Ч.Х., Уиллетт К.Г. Стереотаксическая лучевая терапия при раке поджелудочной железы? Рак, 2009; 115:468. * Махадеван А., Джайн С., Голдштейн М., и др. Стереотаксическая лучевая терапия тела и гемцитабин для лечения локально прогрессирующего рака поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78:735. * Дидолкар М.С., Коулман К.В., Бреннер М.Дж. и др. Стереотаксическая радиохирургия с визуализированным руководством для локально запущенной аденокарциномы поджелудочной железы у первых 85 пациентов. J Gastrointest Surg 2010; 14:1547. * Чуонг MD, Springett GM, Freilich JM и др. Стереотаксическая телесная лучевая терапия при локально развитом и погранично резектируемом раке поджелудочной железы эффективна и хорошо переносится. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86:516. * Шелленберг Д., Ким Дж., Кристман-Скиеллер К., и др. Однофракционная стереотаксическая телесная лучевая терапия и последовательный гемцитабин для лечения локально развитого рака поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81:181. * Polistina F, Costantin G, Casamassima F и др. Нерезектируемый локально развитый рак поджелудочной железы: мультимодальное лечение с использованием неоадъювантной химиолучевой терапии (гемцитабин плюс стереотаксическая радиохирургия) и последующего хирургического исследования. Ann Surg Oncol 2010; 17:2092. * Кац М.Х., Ши Кью, Мейерс Дж. и др. Эффективность предоперационной mFOLFIRINOX против mFOLFIRINOX Plus гипофракционной лучевой терапии при пограничной резектируемой аденокарциноме поджелудочной железы: рандомизированное клиническое исследование фазы 2 A021501 года. JAMA Oncol 2022; 8:1263. * Цай С, Джордж Б., Виттман Д. и др. Важность нормализации уровней CA19-9 после неоадъювантной терапии у пациентов с локализованным раком поджелудочной железы. Энн Сург 2020; 271:740. * Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Büschenfelde C и др. Предоперационная/неоадъювантная терапия при раке поджелудочной железы: систематический обзор и мета-анализ процентов ответа и резекций. PLoS Med 2010; 7:e1000267. * Andriulli A, Festa V, Botteri E и др. Неоадъювантный/предоперационный гемцитабин для пациентов с локализованным раком поджелудочной железы: мета-анализ проспективных исследований. Ann Surg Oncol 2012; 19:1644. * Gemenetzis G, Groot VP, Blair AB и др. Выживаемость при локально прогрессирующем раке поджелудочной железы после неоадъювантной терапии и хирургической резекции. Энн Сург 2019; 270:340. * Донахью Т.Р., Айсакофф В.Х., Хайнс О.Дж. и др. Снижение стадии химиотерапии и изменения в классической компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии признаков сосудистого поражения у пациентов с злокачественными опухолями панкреатикобилиарной железы: влияние на отбор пациентов для операции. Arch Surg 2011; 146:836. * Аммори JB, Colletti LM, Zalupski MM и др. Хирургическая резекция после лучевой терапии одновременного применения гемцитабина у пациентов с ранее нерезектируемой аденокарциномой поджелудочной железы. J Gastrointest Surg 2003; 7:766. * Massucco P, Capussotti L, Magnino A и др. Резекция поджелудочной железы после химиолучевой терапии при локально запущенной проточечной аденокарциноме: анализ периоперационного исхода и выживаемости. Энн Сург Онкол 2006; 13:1201. * Аристу Дж., Каньон Р., Пардо Ф., и др. Хирургическая резекция после предоперационной химиолучевой терапии приносит пользу отображённым пациентам с нерезектируемым раком поджелудочной железы. Am J Clin Oncol 2003; 26:30. * Ким Х.Дж., Чишке К., Бреннан МФ, Конлон К.С. Является ли неоадъювантное химиооблучение на последующих этапах локально развитого рака поджелудочной железы? J Gastrointest Surg 2002; 6:763. * Байетта Э., Ди Бартоломео М., Стани С.К. и др. Химиолучевая терапия как предоперационное лечение у пациентов с локально развитым нерезектируемым раком поджелудочной железы: результаты технико-экономического обоснования. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45:285. * Смолл В. Дж., Берлин Дж., Фридман Г.М. и др. Полная доза гемцитабина с параллельной лучевой терапией у пациентов с неметастатическим раком поджелудочной железы: многоцентровое исследование фазы II. J Clin Oncol 2008; 26:942. * Крейн Ч.Х., Варадачари Г.Р., Йорди Дж.С. и др. Фаза II испытания цетуксимаба, гемцитабина и оксалиплатина, затем химиолучение цетуксимабом при локально запущенной (T4) аденокарциноме поджелудочной железы: корреляция иммунного окрашивания Smad4(Dpc4) с паттерном прогрессирования заболевания. J Clin Oncol 2011; 29:3037. * Леоне Ф., Гатти М., Массакко П., и др. Индукционная терапия гемцитабином и оксалиплатином, затем дважды в неделю введение гемцитабина и одновременное внешнее лучевание для неоадъювантного лечения локально развитого рака поджелудочной железы: единый институциональный опыт. Рак, 2013; 119:277. * Фарис Д.Е., Блашковски Л.С., МакДермотт С., и др. ФОЛФИРИНОКС при локально запущенном раке поджелудочной железы: опыт Онкологического центра Массачусетской общей больницы. Онколог 2013; 18:543. * Туррини О., Вирет Ф., Муро-Заботто Л., и др. Неоадъювантная химиолучевая терапия и панкреатикодуоденэктомия при первоначально локально развитой аденокарциноме головы поджелудочной железы. Eur J Surg Oncol 2009; 35:1306. * Чан Дж.К., Бён Дж.Х., Канг Дж.Х. и др. Удаление пограничной резектируемой и нерезектируемой аденокарциномы поджелудочной железы после терапии ФОЛФИРИНОКСОМ. Eur Radiol 2021; 31:813. * Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL и др. Удаленная аденокарцинома у пациентов с поджелудочной железой-616: результаты, исходы и прогностические показатели. J Gastrointest Surg 2000; 4:567. * Neoptolemos JP, Stocken DD, Dunn JA и др. Влияние краёв резекции на выживаемость у пациентов с раком поджелудочной железы, лечащихся адъювантным химиолучением и/или химиотерапией в рандомизированном контролируемом исследовании ESPAC-1. Энн Сурдж, 2001; 234:758. * Рихтер А., Нидергетманн М., Штурм Дж.В. и др. Долгосрочные результаты частичной панкреатикодуоденэктомии при проточечной аденокарциноме головы поджелудочной железы: 25 лет опыта. World J Surg 2003; 27:324. * Кульман К.Ф., де Кастро С.М., Весселинг Дж.Г. и др. Хирургическое лечение аденокарциномы поджелудочной железы; фактические факторы выживаемости и прогноз у 343 пациентов. Eur J Cancer 2004; 40:549. * Салдингер П.Ф., Рейли М., Рейнольдс К., и др. Достаточно ли КТ-ангиография для прогнозирования резекционности периампулярных опухолей? J Gastrointest Surg 2000; 4:233. * Лойер Э.М., Дэвид К.Л., Даброу Р.А. и др. Сосудистое вовлечение в аденокарциному поджелудочной железы: повторная оценка с помощью тонко-срезной КТ. Абдомальная визуализация 1996; 21:202. * Лу Д.С., Ребер Ха.А., Красный Р.М. и др. Локальная стадия рака поджелудочной железы: критерии нерезекционности крупных сосудов, выявленные с помощью тонкозреактивной спиральной КТ поджелудочной железы с тонким сечением. AJR Am J Roentgenol 1997; 168:1439. * Вальс С, Андия Э, Санчес А и др. Двухфазная спиральная КТ аденокарциномы поджелудочной железы: оценка резекционности перед операцией. AJR Am J Roentgenol 2002; 178:821. * Пингпанк Дж.Ф., Хоффман Дж.П., Росс Э.А. и др. Влияние предоперационной химиолучевой терапии на хирургический край резекционной аденокарциномы головы поджелудочной железы. J Gastrointest Surg 2001; 5:121. * Лоренс Дж.М., Тран П.Д., Морарджи К. и др. Систематический обзор и метаанализ выживаемости и хирургических исходов после неоадъювантной химиолучевой терапии при раке поджелудочной железы. J Gastrointest Surg 2011; 15:2059. * Versteijne E, Vogel JA, Besselink MG и др. Мета-анализ, сравнивающий предварительные операции с неоадъювантным лечением у пациентов с резектируемым или погранично резектируемым раком поджелудочной железы. Br J Surg 2018; 105:946. * Versteijne E, van Dam JL, Suker M, и др. Неоадъювантная химиолучевая терапия против предварительной хирургии при резектируемом и пограничном резекционном раке поджелудочной железы: долгосрочные результаты голландского рандомизированного исследования PREOPANC. J Clin Oncol 2022; 40:1220. * Кац М.Х., Флеминг Дж.Б., Бхосале П. и др. Реакция погранично резектируемого рака поджелудочной железы на неоадъювантную терапию не отражается в рентгеновых показателях. Рак, 2012; 118:5749. * ван Дам Дж.Л., Янссен К.П., Бесселинк М.Г. и др. Неоадъювантная терапия или предварительная операция при резектируемом и погранично резектируемом раке поджелудочной железы: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Eur J Cancer 2022; 160:140. * Холл Вашингтон, Доусон Л.А., Хонг Т.С. и др. Значение неоадъювантной лучевой терапии в лечении аденокарциномы поджелудочной железы. J Clin Oncol 2021; 39:3773. * Janssen QP, van Dam JL, Kivits IG и др. Добавленная ценность лучевой терапии после неоадъювантного FOLFIRINOX при резектируемом и пограничном резектируемом раке поджелудочной железы: систематический обзор и мета-анализ. Ann Surg Oncol 2021; 28:8297. * Janssen QP, van Dam JL, Prakash LR и др. Неоадъювантная лучевая терапия после (m)FOLFIRINOX при погранично резектируемой аденокарциноме поджелудочной железы: исследование консорциума TAPS. J Natl Compr Canc Netw 2022; 20:783. * Мохиуддин М, Регин В.Ф., Стивенс Дж. и др. Комбинированная внутриоперационная лучевая терапия и периоперационная химиотерапия при нерезектируемых видах рака поджелудочной железы. Дж. Клин Онкол 1995; 13:2764. * Гартон Г.Р., Гундерсон Л.Л., Нагорни Д.М. и др. Высокодозное предоперационное внешнее облучение и интраоперационное облучение при локально запущенном раке поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27:1153. * Рени М., Пануччи М.Г., Феррери А.Дж. и др. Влияние на локальный контроль и выживаемость внутриоперационного облучения электронным лучом при резектируемой аденокарциноме поджелудочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50:651. * Cai S, Hong TS, Goldberg SI и др. Обновленные долгосрочные результаты и прогностические факторы для пациентов с нерезектируемым локально запущенным раком поджелудочной железы, лечащихся интраоперационной лучевой терапией в Массачусетской общей больнице с 1978 по 2010 год. Рак, 2013; 119:4196. * Руано-Равина А, Алмазан Ортега Р, Гедеа Ф. Внутриоперационная лучевая терапия при раке поджелудочной железы: систематический обзор. Radiother Oncol 2008; 87:318. * Янссен К.П., Бюттнер С., Сукер М., и др. Неоадъювантный ФОЛФИРИНОКС у пациентов с пограничным синдромомИн-резектируемый рак поджелудочной железы: систематический обзор и мета-анализ на уровне пациента. J Natl Cancer Inst 2019; 111:782. * van Roessel S, van Veldhuisen E, Klompmaker S и др. Оценка адъювантной химиотерапии у пациентов с резецированным раком поджелудочной железы после неоадъювантного лечения FOLFIRINOX. JAMA Oncol 2020; 6:1733. * Olecki EJ, Stahl KA, Torres MB и др. Адъювантная химиотерапия после неоадъювантной химиотерапии при раке поджелудочной железы связана с улучшением выживаемости у пациентов с низкорисковой патологией. Ann Surg Oncol 2021; 28:3111. * Камараджа С.К., Уайт С.А., Наффуже С.А. и др. Адъювантная химиотерапия, связанная с преимуществом для выживаемости после неоадъювантной химиотерапии и панкреатэктомии при аденокарциноме протоков поджелудочной железы: популяционное когортное исследование. Ann Surg Oncol 2021; 28:6790. * Какар С, Ши С, Адсай Н.В. и др. Протокол исследования образцов у пациентов с карциномой поджелудочной железы Версия: PancreasExocrine 4.0.0.0 Дата публикации: июнь 2017 года, доступен онлайн по адресу. https://documents.cap.org/protocols/cp-pancreas-exocrine-2017-v4000.pdf (Дата обращения: 11 мая 2021). * Чаттерджи Д., Кац М.Х., Рашид А., и др. Гистологическая градуация степени остаточной карциномы после неоадъювантного химиолучения при аденокарциноме протоков поджелудочной железы: предиктор исхода пациента. Рак, 2012; 118:3182. * Эванс Д.Б., Рич Т.А., Бёрд Д.Р. и др. Предоперационная химиолучевая терапия и панкреатикодуоденэктомия при аденокарциноме поджелудочной железы. Arch Surg, 1992; 127:1335. * ван Рёссель С., Янссен Б.В., Зоер Э.К. и др. Оценка опухольного ответа после неоадъювантной терапии при резекции рака поджелудочной железы: систематический обзор. Br J Surg 2021; 108:119.Тема 2479 Версия 101.0 --- ## 🇬🇧 English Original # Initial management of locally advanced unresectable or borderline resectable exocrine pancreatic cancer Author:Harvey Mamon, MD, PhD Section Editors:Stanley W Ashley, MDChristopher G Willett, MD Deputy Editor:Sonali M Shah, MD Contributor Disclosures All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION — Surgical resection offers the only chance of cure for nonmetastatic exocrine pancreatic cancer. However, only 15 to 20 percent of patients have potentially resectable disease at diagnosis; approximately 40 percent have distant metastases, and another 30 to 40 percent have locally advanced, unresectable tumors. Typically, patients with locally advanced, unresectable pancreatic cancer have tumor invasion into adjacent critical structures, particularly the celiac and superior mesenteric arteries. The optimal management of these patients is controversial, and there is no internationally embraced standard approach. Therapeutic options include radiation therapy (RT) alone, chemoradiotherapy, and chemotherapy alone. In some cases, a response to initial therapy will be sufficient to permit an attempt at subsequent resection. Others have disease that is categorized as "borderline resectable." Although the definition is variable (and often dependent on the individual surgeon), patients with focal tumor abutment of the superior mesenteric artery, encasement of the gastroduodenal artery up to the hepatic artery, or involvement of the superior mesenteric vein/portal vein that is potentially resectable and reconstructible could all fall into this category. While these patients are potentially resectable, the high likelihood of an incomplete resection has prompted interest in strategies to "downstage" the tumor prior to surgical exploration using chemotherapy with and without RT (neoadjuvant therapy). This topic review will focus on initial management of patients with nonmetastatic, locally advanced, unresectable or borderline resectable, exocrine pancreatic cancer. Management of patients with potentially resectable disease, systemic chemotherapy for patients with metastatic disease, and a compilation of chemotherapy regimens used for treatment of pancreatic cancer are discussed separately. (See "Overview of surgery in the treatment of exocrine pancreatic cancer and prognosis" and "Initial systemic therapy for metastatic exocrine pancreatic cancer" and "Treatment protocols for pancreatic cancer".) DEFINITIONS — An assessment of resectability is usually made based on a preoperative staging contrast-enhanced computed tomography scan and less commonly at the time of laparotomy/laparoscopy. A variety of other imaging modalities, including magnetic resonance imaging, endoscopic ultrasound, as well as staging laparoscopy, may be needed in some circumstances. This topic is addressed in detail separately. (See "Clinical presentation, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer", section on 'Imaging studies'.) Criteria for unresectability — In general, pancreatic cancers can be categorized along a continuum from resectable to unresectable according to the involvement of adjacent structures and the presence of distant metastases (figure 1) [1]. A pancreatic cancer is categorically unresectable if distant metastases are present in the liver, peritoneum, omentum, or any extra-abdominal site. Local unresectability is usually (but not always) due to vascular invasion, particularly of the superior mesenteric artery (SMA) (figure 2). Although practice is variable across institutions, many surgeons would consider a pancreatic cancer to be locally advanced and unresectable if it is associated with encasement (more than one-half of the vessel circumference) of the SMA or celiac artery, occlusion of the superior mesenteric vein (SMV) or SMV-portal vein confluence without suitable vessels above and below the tumor to allow for reconstruction. We follow the consensus-based guidelines from the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [2], which are largely based on a consensus statement from the Society of Abdominal Radiology/American Pancreatic Association [3] and define the following characteristics as indicating unresectability: ●Head of pancreas/uncinate lesions: •Solid tumor contact with the SMA >180 degrees •Solid tumor contact with the celiac axis >180 degrees •Solid tumor contact with the first jejunal SMA branch •Unreconstructable SMV or portal vein due to tumor involvement or occlusion (can be due to tumor or bland thrombus) •Contact with the most proximal draining jejunal branch into the SMV ●Body and tail lesions: •Solid tumor contact of >180 degrees with the SMA or celiac axis •Solid tumor contact with the celiac axis and aortic involvement •Unreconstructable SMV or portal vein due to tumor involvement or occlusion (can be due to tumor or bland thrombus) ●For all sites: •Distant metastases •Metastases to lymph nodes beyond the field of resection Similar guidelines are available from the European Society for Medical Oncology (ESMO) [4] and others [5]. Many of these patients will be managed nonsurgically with initial chemotherapy with or without chemoradiotherapy, although there are some exceptions. Increasingly, a sufficient downstaging response will be obtained after multiagent chemotherapy so that subsequent resection can be considered. Celiac artery resection can be done and appears to be safe [6,7], but this is a novel approach and is not reflected in guidelines from any group. (See 'Locally advanced, unresectable disease' below.) Borderline resectable — Some cases are considered "borderline" resectable, although the definition is variable [8-11] and the point at which the transition takes place along the continuum from resectable to unresectable locally advanced disease is not well defined (figure 1) [1]. Some reserve the term "borderline resectable" for cases where there is no more than focal (less than one-half of the circumference) tumor abutment of the visceral arteries or short-segment occlusion of the SMV, portal vein, or SMV/portal vein confluence [8,12,13]. Others suggest that venous narrowing without occlusion also be included in the definition of borderline resectable disease [14-16]. Still others suggest that there be no interface between the tumor and the mesenteric vasculature for a pancreatic cancer to be considered "potentially resectable" [17]. Definitions continue to evolve over time, with some groups also taking into account nonanatomic "conditional" criteria, such as performance status and patient comorbidities, which significantly increase the risk for morbidity or mortality after surgery [18,19]. However, this is not a widespread practice. An important issue is that encasement (more than one-half of the vessel circumference) or occlusion of the SMV or the SMV-portal vein confluence (figure 2) used to be considered a criterion for unresectability. However, with increasing experience in vascular reconstruction, fewer pancreatic surgeons view such cases as unresectable. Many centers have demonstrated the feasibility of SMV reconstruction, and this is now considered by many to represent borderline resectable disease, as long as there is a suitable vessel proximal and distal to the area of involvement. (See "Surgical resection of lesions of the head of the pancreas", section on 'Vascular evaluation' and "Surgical resection of lesions of the head of the pancreas", section on 'Vein excision and reconstruction'.) The NCCN formally defines the category of borderline resectable pancreatic cancer [2], largely based on a consensus statement from the Society of Abdominal Radiology/American Pancreatic Association [3], as follows: ●For tumors of the head or uncinate process: •Solid tumor contact with the SMV or portal vein of >180 degrees with contour irregularity of the vein or thrombosis of the vein, but with suitable vessel proximal and distal to the site of involvement, allowing for safe and complete resection and vein reconstruction. •Solid tumor contact with the inferior vena cava. •Solid tumor contact with the common hepatic artery without extension to the celiac axis or hepatic artery bifurcation, allowing for safe and complete resection and reconstruction. •Solid tumor contact with the SMA ≤180 degrees. •Solid tumor contact with variable anatomy (eg, accessory right hepatic artery, replaced right hepatic artery, replaced common hepatic artery, and the origin of replaced or accessory artery), and the presence and degree of tumor contact should be noted if present, as it may affect surgical planning. ●For tumors of the body/tail: •Solid tumor contact with the celiac axis of ≤180 degrees. •Solid tumor contact with the celiac axis >180 degrees without involvement of the aorta and with an intact and uninvolved gastroduodenal artery, thereby permitting a modified Appleby procedure [20] (although some members of the consensus committee preferred this criteria to be in the unresectable category). ESMO also recommends following the NCCN definitions for resectability [2,4]. The American Society of Clinical Oncology guidelines do not specifically address the definition of "borderline resectable pancreatic cancer," but they recommend preoperative therapy rather than initial surgery for any patient with no clinical evidence of metastatic disease who has what appears to be potentially resectable pancreatic cancer with a radiographic interface between the primary tumor and mesenteric vasculature on cross-sectional imaging [21]. Patients with borderline resectable disease differ from those with potentially resectable disease in that they are at a high risk for a positive margin of resection due to tumor artery abutment [22]; they require a more complex operation, usually involving vascular resection and reconstruction; and they may be at higher risk of harboring radiographically occult metastatic disease. At many centers, all patients who meet the definition for borderline resectable disease because of vascular involvement are referred for some form of induction (neoadjuvant) treatment to increase the likelihood of a margin-negative resection. (See 'Role of surgery' below and "Overview of surgery in the treatment of exocrine pancreatic cancer and prognosis", section on 'Vascular resection'.) APPROACH TO THE PATIENT Pretreatment considerations — A multiphasic computed tomography scan of the chest, abdomen, and pelvis should be performed to assess disease extent [23]. Other staging studies should be performed only as dictated by symptoms. Serum levels of the tumor marker cancer antigen 19-9 should be measured at the start of treatment and then, if elevated, every one to three months during therapy. (See "Clinical presentation, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer", section on 'CT abdomen and pelvis' and "Clinical presentation, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer", section on 'Carbohydrate antigen 19-9'.) All patients should have a full assessment of symptom burden, psychologic status, and social supports as early as possible. In most cases, this will indicate a need for formal palliative care consultation and services [24]. Early initiation of palliative care services improves clinical and quality of care outcomes, and may prolong survival. (See "Benefits, services, and models of subspecialty palliative care", section on 'Rationale for palliative care'.) All patients with locally advanced pancreatic cancer should be offered aggressive treatment of pain and other symptoms of cancer, and/or cancer-directed therapy [24]. (See "Supportive care for locally advanced or metastatic exocrine pancreatic cancer".) Multidisciplinary collaboration to formulate treatment and care plans is preferred. Baseline performance status and a comorbidity profile should be evaluated. Goals of care, patient preferences, psychologic status, support systems, and symptoms should guide decisions for treatment [24]. (See "Discussing goals of care" and "Supportive care for locally advanced or metastatic exocrine pancreatic cancer".) All patients should be offered information about clinical trials. Enrollment in available clinical trials is preferred, if available. Patients undergoing neoadjuvant therapy — Management of nonmetastatic pancreatic cancer is in evolution, but increasingly, initial chemotherapy using combination regimens is favored. The rationale for neoadjuvant chemotherapy is as follows: ●Improve the selection of patients for whom resection will not offer a survival benefit (ie, those who rapidly progress to metastatic disease during preoperative therapy). ●Increase rates of margin-negative resection, which is the major goal of surgery. ●Early treatment of micrometastatic disease. Acknowledging that few of these treatment approaches are supported by high-quality evidence, a suggested algorithmic approach to management of nonmetastatic exocrine pancreatic cancer utilizing upfront chemotherapy for both locally advanced unresectable disease and borderline resectable disease is presented below. (See 'Treatment algorithm' below.) Important pretreatment considerations for individuals who will be treated initially with chemotherapy include the following: ●A tissue diagnosis should be established before initiation of therapy. This differs from a surgery-first strategy, in which preoperative tissue diagnosis may not be needed. (See "Clinical presentation, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer", section on 'Diagnostic algorithm and need for preoperative biopsy'.) ●For patients who present with obstructive jaundice, delivery of neoadjuvant therapy necessitates durable biliary decompression for as many as six months. This can usually be accomplished through placement of a biliary stent. This subject, which includes a discussion of different types of stents, is provided elsewhere. (See "Surgical resection of lesions of the head of the pancreas", section on 'Preoperative biliary drainage' and "Endoscopic stenting for malignant biliary obstruction" and "Supportive care for locally advanced or metastatic exocrine pancreatic cancer", section on 'Jaundice'.) Genomic and targeted tumor genetic testing — For patients with locally advanced unresectable or borderline resectable pancreatic cancer, both germline and somatic (tumor tissue) testing should be obtained soon after diagnosis to assess for actionable molecular alterations. An example of actionable molecular alterations are germline or somatic pathogenic variants in the breast cancer susceptibility (*BRCA*) or partner and localizer of *BRCA2* (*PALB2*) gene, which are also known as the core homologous recombination deficiency (HRD) genes. (See "Familial risk factors for pancreatic cancer and screening of high-risk patients", section on 'Hereditary breast cancer: BRCA and PALB2' and "Cancer risks in BRCA1/2 carriers", section on 'Pancreas'.) In patients with locally advanced, unresectable pancreatic cancer, there are no randomized trials comparing neoadjuvant platinum-containing versus non-platinum-containing regimens. However, studies in the setting of borderline resectable [25] and metastatic pancreatic cancer suggest that HRD-associated tumors are sensitive to platinum-based regimens, such as FOLFIRINOX. (See "Initial systemic therapy for metastatic exocrine pancreatic cancer", section on 'BRCA1/2 or PALB2 pathogenic variants' and "Initial systemic therapy for metastatic exocrine pancreatic cancer", section on 'Non-core HRD pathogenic variants'.) Further details on selecting initial neoadjuvant therapy in patients with locally advanced unresectable or borderline resectable pancreatic cancer that harbor a pathogenic variant in an HRD gene are discussed below. (See 'Overview of our suggested approach' below.) Treatment algorithm — The treatment of nonmetastatic, locally advanced, unresectable and borderline resectable pancreatic cancer is in evolution: ●Following the development of combination chemotherapy regimens such as FOLFIRINOX and nabpaclitaxel plus gemcitabine that, at least in the setting of metastatic disease, produced significantly higher objective response rates than were seen with gemcitabine alone (23 percent [nabpaclitaxel plus gemcitabine] and 39 percent [FOLFIRINOX] versus approximately 10 percent with gemcitabine alone), many institutions have embraced neoadjuvant combination chemotherapy for initial therapy for both categories of these patients, followed by reevaluation for surgical exploration. This is despite the paucity of evidence from prospective randomized trials that these more intensive neoadjuvant chemotherapy regimens are more effective than other regimens, and acknowledging the fact that the frequency of a complete resection and long-term survival are low for patients who have initially unresectable tumors. (See 'Combination regimens' below.) ●For patients treated initially with multiagent neoadjuvant chemotherapy, the contribution of radiation therapy (RT) to achieving a microscopically complete resection is unclear, and the use of RT in this setting is diminishing. An important area of controversy that informs this debate is the unreliability of imaging to assess resectability after modern combination chemotherapy. (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' below.) Our general approach to these patients, which is outlined in the algorithm and described in detail in the sections below, is consistent with clinical practice guidelines for treatment of locally advanced, unresectable pancreatic cancer from the American Society of Clinical Oncology [24], as well as consensus-based guidelines from the NCCN [2] and the European Society for Medical Oncology [4]. Jaundiced patients and those with a poor performance status — The management of patients with either borderline resectable or locally advanced unresectable but nonmetastatic pancreatic cancer who have a persistently elevated total bilirubin or an ECOG performance status of 2 or higher (table 1) can be particularly challenging. An individualized decision must be made as to suitability for neoadjuvant therapy and the specific approach to be used: ●For patients who present with obstructive jaundice, delivery of neoadjuvant therapy necessitates durable biliary decompression for up to six months. This can usually be accomplished through placement of a biliary stent. (See "Surgical resection of lesions of the head of the pancreas", section on 'Preoperative biliary drainage' and "Endoscopic stenting for malignant biliary obstruction" and "Supportive care for locally advanced or metastatic exocrine pancreatic cancer", section on 'Jaundice'.) For patients with persistently elevated bilirubin despite stenting, a decision must be made prior to initiating chemotherapy as to whether there is adequate drainage of the common bile duct (CBD). If good visualization of the CBD was not seen on endoscopic retrograde pancreatography, a repeat attempt at adequate drainage should be considered, or the possibility of transhepatic drainage should be discussed. For those patients who have persistently elevated bilirubin levels but good drainage of bile through the CBD into the small intestine or through a transhepatic catheter, consideration could be given to dose-adjusted FOLFIRINOX or gemcitabine/nabpaclitaxel with close monitoring of toxicities. In this manner, patients may have the opportunity to experience downstaging of their pancreatic cancer so that it might be resected. While single-agent gemcitabine can be used, conversion to resectable in the locally advanced setting is uncommon (<5 percent), and therefore, treatment is not considered potentially curative. (See "Supportive care for locally advanced or metastatic exocrine pancreatic cancer", section on 'Jaundice'.) ●For patients with a poor performance status (≥2, (table 2)), a similar individualized approach to the patient can be considered given that single-agent gemcitabine is generally not considered potentially curative. For instance, if the performance status is poor due to recent infection (eg, cholangitis) and the patient is recovering well after intervention, then consideration could be made for dose-adjusted combination chemotherapy. If the performance status is poor due to locally advanced disease-causing disabling pain and gastric outlet obstruction, then aggressive treatment of the pain and/or gastric outlet obstruction should be considered prior to initiation of chemotherapy. (See "Supportive care for locally advanced or metastatic exocrine pancreatic cancer", section on 'Pain' and "Supportive care for locally advanced or metastatic exocrine pancreatic cancer", section on 'Gastric outlet obstruction'.) LOCALLY ADVANCED, UNRESECTABLE DISEASE — Patients with nonmetastatic, locally advanced, unresectable disease are not considered candidates for upfront resection; for most patients, this is due to local vascular invasion. (See 'Criteria for unresectability' above.) Overview of our suggested approach — There is no consensus as to the best approach for patients with locally advanced, unresectable pancreatic cancer. The following represents our recommended approach, which is outlined in the algorithm: ●For most patients, we prefer enrollment in a clinical trial testing new treatment strategies. If a clinical trial is unavailable or participation is not feasible, we suggest an initial period of chemotherapy rather than immediate radiation therapy (RT) or chemoradiotherapy (CRT). The optimal regimen has not been established, and enrollment of these patients in clinical trials is preferred. ●If trials are unavailable or participation is not feasible, we base our initial approach on candidacy for chemotherapy and the presence or absence of a pathogenic or likely pathogenic germline or somatic variant in a gene associated with homologous repair deficiency (HRD), such as *BRCA1/2 *or* PALB2*. (see 'Genomic and targeted tumor genetic testing' above): •For patients with known variants or if status is unknown or pending, and who have a good performance status and comorbidity profile and have the preference for and support systems to permit aggressive medical therapy, combination chemotherapy with modified FOLFIRINOX (short-term infusional fluorouracil [FU] plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin) is preferred (table 3). One option for patients with a borderline performance status or several comorbid conditions is to start with FOLFOX (leucovorin plus short-term infusional FU and oxaliplatin). Irinotecan could be added for later cycles if mutations are discovered in a gene associated with HRD and the patient has adequately tolerated FOLFOX. •For patients without HRD pathway alterations in the germline or tumor, options include gemcitabine plus nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nabpaclitaxel) or FOLFIRINOX. •While single-agent gemcitabine can be used, conversion to resectable in the locally advanced setting is uncommon (<5 percent), and therefore, treatment is not considered potentially curative. We restrict this approach to individuals with a performances status of 2 or worse (table 2), or significant comorbidity that precludes the ability to administer more aggressive combination therapy including gemcitabine plus nabpaclitaxel, an approach that is consistent with National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines [2]. ●A careful assessment of resectability should be undertaken after four to six months of neoadjuvant therapy. In the era prior to FOLFIRINOX and gemcitabine/nabpaclitaxel, it was very rare for tumors to be converted to resectable after gemcitabine or chemoradiation. More recently, multiple institutions have published results showing routine conversion of patients from unresectable to resectable after FOLFIRINOX or gemcitabine/nabpaclitaxel regimens, although the exact rate of conversion has not yet been defined in large, multi-institutional studies. (See 'Combination regimens' below and 'Role of surgery' below.) ●For patients who develop metastatic disease after initial chemotherapy we suggest continued chemotherapy rather than CRT. However, CRT is a reasonable approach to optimize local control in selected patients, such as those who can no longer tolerate further chemotherapy but who continue to have localized disease and maintain a good performance status. (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' below.) ●For patients who remain potential surgical candidates, concomitant CRT cannot be recommended as a standard approach after initial chemotherapy. However, this is a controversial issue. At some institutions, FU-based CRT or stereotactic body RT (SBRT) or additional chemotherapy would be offered if there was concern that a microscopically complete resection might not be possible following neoadjuvant chemotherapy. However, it is unknown whether RT contributes to a higher resection rate following systemic chemotherapy, particularly if FOLFIRINOX is given. Furthermore, imaging assessment of resectability may be unreliable after initial multiagent chemotherapy [26]. (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' below.) ●There is considerable debate and institutional variability regarding which patients should be taken to the operating room (OR) after neoadjuvant therapy. In the absence of distant metastases, some centers (including those of some of the authors and editors of this topic) take nearly all patients with a radiographic response to initial chemotherapy for exploration regardless of local imaging findings, while other centers rely more on imaging characteristics to guide surgical decision-making. We await the results of ongoing clinical trials to guide this debate. (See 'Role of surgery' below.) An important point is that the ability to reliably determine resectability of a locally advanced cancer is limited after multiagent chemotherapy due to the presence of fibrosis and scar tissue. Traditional signs of unresectable disease may not apply in this setting. Because of this, in our view, in the absence of overt metastatic disease, the determination of resectability should be made intraoperatively. Specific issues regarding the accuracy of radiographic assessment after multiagent chemotherapy are discussed below. (See 'FOLFIRINOX' below.) ●For patients who are not considered candidates for surgical exploration, continued chemotherapy is our preferred approach. However, fluoropyrimidine-based CRT could be considered in selected patients, such as those who can no longer tolerate further chemotherapy but who continue to have localized disease and maintain a good performance status. ●RT as a single modality could be considered to palliate pain for a patient who is not considered a candidate for combined CRT due to medical comorbidities, and whose pain is not adequately controlled with narcotic analgesics. Another option is celiac plexus nerve block. (See "Supportive care for locally advanced or metastatic exocrine pancreatic cancer", section on 'Sympathetic neurolytic blocks'.) Initial chemotherapy — Initial chemotherapy is an increasingly utilized treatment option for patients with locally advanced, unresectable but nonmetastatic exocrine pancreatic cancer. Combination regimens — In the metastatic setting, many clinicians are now using FOLFIRINOX and gemcitabine combinations such as gemcitabine plus nabpaclitaxel based on the improved activity and survival when these regimens are compared with gemcitabine monotherapy. However, these regimens are also associated with enhanced toxicity, and appropriate patient selection is critically important. (See "Initial systemic therapy for metastatic exocrine pancreatic cancer".) Alterations in genes associated with HRD are also a relevant issue given the increased sensitivity to platinum agents in these cancers. (See 'Genomic and targeted tumor genetic testing' above.) We prefer that eligible patients be enrolled in clinical trials testing novel neoadjuvant strategies. Where such trials are unavailable or patients are ineligible or choose not to participate, upfront combination chemotherapy is a reasonable option for patients with good enough performance status, as long as they understand the lack of data proving benefit for this more toxic approach as compared with single-agent gemcitabine. For most patients, especially those with alterations (germline or somatic) in genes associated with HRD (as well as those with unknown mutation status), we prefer FOLFIRINOX over gemcitabine/nabpaclitaxel. (See 'Genomic and targeted tumor genetic testing' above.) The optimal number of courses of neoadjuvant combination chemotherapy has not been established in this setting. The contribution of CRT following initial chemotherapy is addressed below. The approach used at our institutions is outlined in the algorithm. (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' below.) FOLFIRINOX — Many institutions have embraced neoadjuvant FOLFIRINOX (short-term infusional FU plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin (table 4)) for patients with locally advanced pancreatic cancer and a good performance status, especially in patients who have a germline or somatic alteration in a gene associated with HRD or if mutation status is unknown or pending. (See 'Genomic and targeted tumor genetic testing' above.) Although it appears that objective response rates in the primary tumor are at least as good as they are in metastatic disease, there are few data on rates of resectability, perioperative morbidity, and mortality in patients who undergo surgery after receiving FOLFIRINOX for locally advanced, unresectable disease; few data on long-term outcomes; and no adequately powered robust phase III randomized trials proving benefit over less intensive chemotherapy regimens in this setting [27-40]. Nevertheless, the FOLFIRINOX regimen is being increasingly used in this setting as it is an active regimen, and some patients will have sufficient downstaging (with FOLFIRINOX alone or followed by RT/CRT) to permit a later R0 resection [32,35-37,40-43]: ●A systematic review of data from 13 studies of FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer (315 patients, most derived from retrospective analysis) concluded that the proportion of patients undergoing surgical resection ranged from 0 to 43 percent (pooled proportion 26 percent), and of those patients undergoing resection, an R0 resection was reported in 74 percent [38]. Although 64 percent of patients received RT after FOLFIRINOX, the independent contribution of RT and/or CRT to these results could not be determined. ●Additional information on the benefits of neoadjuvant FOLFIRINOX in borderline resectable pancreatic cancer is available from a retrospective analysis of data on 1835 consecutive patients presenting with localized pancreatic cancer (52 percent locally advanced, 29 percent borderline resectable, 19 percent potentially resectable) who received at least one cycle of mFOLFIRINOX chemotherapy as initial treatment in one of five referral centers in the United States and Netherlands between 2012 and 2019 [40]. The median number of chemotherapy cycles was 6 (interquartile interval 4 to 8), and subsequent treatment included radiotherapy in 49 percent, and resection in 38 percent. The margin-negative (R0) resection rates for the subgroup with locally advanced unresectable tumors was 55 percent, the median overall survival duration was 18.7 months, and the five-year overall survival rate was 9.5 percent. At many institutions, CRT or SBRT has been given after initial chemotherapy in an attempt to increase the likelihood of a R0 resection. Unfortunately, it is unknown whether RT contributes to the R0 resection rate in patients treated with aggressive combination regiments like FOLFIRINOX. (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' below.) Given the lack of randomized trials comparing FOLFIRINOX with any other neoadjuvant chemotherapy regimen in patients with locally advanced pancreatic cancer, the identification of which patients are most likely to benefit from an aggressive regimen like FOLFIRINOX would greatly assist in treatment decision-making. Additional research is needed in this important area. The few randomized trials that directly compare the benefits of FOLFIRINOX relative to other neoadjuvant regimens in locally advanced or borderline resectable pancreatic cancer are described below. (See 'Gemcitabine combinations versus FOLFIRINOX' below and 'Choice of regimen' below.) An important point is that postchemotherapy imaging may be unreliable at predicting resectability in patients treated with upfront combination regimens such as FOLFIRINOX [34,44]. This was shown in a multi-institutional retrospective review of 40 patients who received neoadjuvant FOLFIRINOX as initial treatment for locally advanced/borderline resectable disease [34]. Despite the fact that post-treatment clinical staging suggested that 19 were still classified as locally advanced unresectable, and nine had persistently borderline resectable disease, 92 percent had an R0 resection. Although post-treatment imaging should be undertaken to assess the presence of distant metastatic disease, which would preclude an attempt at resection, these data suggest that the determination of resectability should be made intraoperatively. For most patients, we prefer the modified FOLFIRINOX regimen that uses lower irinotecan doses (table 3). Gemcitabine combinations — There are even fewer data on gemcitabine combinations especially gemcitabine plus nabpaclitaxel [45,46]. One phase II trial evaluating neoadjuvant gemcitabine plus oxaliplatin in patients with initially unresectable (n = 18) or borderline resectable (n = 15) nonmetastatic pancreatic cancer showed that 40 percent had sufficient tumor regression to undergo operative resection, which was R0 in 69 percent [45]. (See "Initial systemic therapy for metastatic exocrine pancreatic cancer", section on 'Gemcitabine plus nabpaclitaxel'.) Gemcitabine combinations versus FOLFIRINOX — Few data on the relative efficacy of gemcitabine-containing regimens versus FOLFIRINOX (short-term infusional FU plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin) in locally advanced pancreatic cancer are available. ●**NEOLAP trial** – The multicenter, phase II NEOLAP trial initially administered two initial courses of neoadjuvant gemcitabine/nabpaclitaxel, and then randomly assigned the 130 who had neither disease progression nor unacceptable adverse effects to two additional courses of gemcitabine/nabpaclitaxel or two months of FOLFIRINOX [47]. Secondary resectability was assessed by surgical exploration in all patients achieving stable disease or an objective response to neoadjuvant chemotherapy. In a preliminary report presented at the 2019 European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress, sequential FOLFIRINOX was not significantly superior with regard to surgical exploration (approximately 63 percent in each group) or rate of complete macroscopic tumor resection (R0 or microscopically positive [R1] margins, 45 versus 31 percent, odds ratio 0.54, 95% CI 0.26-1.13). ●**ESPAC-5F trial** – FOLFIRINOX was compared with gemcitabine plus capecitabine in the small randomized phase II ESPAC-5F trial, which focused mainly on the benefits of neoadjuvant therapy over immediate surgery for those with borderline resectable pancreatic cancer [48]. Although FOLFIRINOX provided a greater 12-month overall survival compared with gemcitabine/capecitabine, the trial was not designed to compare different neoadjuvant strategies. (See 'Choice of regimen' below.) ●**MD Anderson series** – Additional data are available from a retrospective analysis of 485 consecutive patients with potentially resectable (n = 181), borderline resectable (n = 133), or locally advanced unresectable (n = 171) pancreatic cancer treated over an eight-year period at MD Anderson Cancer Center; 285 received FOLFIRINOX and 200 received gemcitabine plus nabpaclitaxel as the first-line regimen [49]. Patients treated with FOLFIRINOX were generally younger and had a better overall performance status, but more locally advanced tumors. After propensity score matching to control for some of these variables, many serologic and radiographic correlates of response were similar between the two groups; however, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors partial response was more common with FOLFIRINOX (19 versus 6 percent), and pancreatectomy was subsequently performed more often in this group as well (27 versus 16 percent). Despite this, at a median follow-up of 33 months, the overall survival duration was similar (median 21 versus 20 months). Gemcitabine alone — The data to support the use of gemcitabine in this setting come mainly from two sources: chemotherapy trials conducted in mixed populations of patients with both locally advanced and metastatic disease, and the few trials that have directly compared FU-based CRT with FU or gemcitabine chemotherapy alone in locally advanced disease. (See 'Comparative studies' below.) As noted above, conversion to resectable in the locally advanced setting is uncommon with gemcitabine monotherapy (<5 percent), and therefore, treatment is not considered potentially curative. We restrict this approach to individuals with a performances status of 2 or worse (table 2), or significant comorbidity that precludes the ability to administer more aggressive combination therapy including gemcitabine plus nabpaclitaxel, an approach that is consistent with NCCN guidelines [2]. Initial chemoradiotherapy versus chemotherapy — For most patients, we suggest an initial period of chemotherapy rather than initial chemoradiotherapy (CRT). As has been seen in a variety of tumors arising in the gastrointestinal tract, the addition of concurrent chemotherapy to EBRT improves outcomes compared with EBRT alone in patients with locally advanced pancreatic cancer. From the standpoint of symptom palliation, cancer-related pain is diminished in a greater number of patients (35 to 65 percent), and cachexia and obstructive symptoms may also improve. However, a survival benefit from CRT relative to EBRT alone or initial chemotherapy alone has been difficult to demonstrate, and local control remains problematic, even in irradiated patients. Furthermore, despite initial CRT, many locally advanced pancreatic cancers metastasize rapidly, which has diminished enthusiasm for choosing CRT as initial treatment. Instead, guidelines from ESMO [4] and NCCN [2] advocate induction chemotherapy rather than CRT. A separate issue, whether there is benefit from CRT after initial chemotherapy, is addressed below. (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' below.) There are two approaches to CRT for locally advanced pancreatic cancer: fluoropyrimidine-based and gemcitabine-based. The following sections will review the available data on initial CRT. ●**FU-based approaches** – Most studies evaluating initial CRT for locally advanced pancreatic cancer have evaluated combined fluorouracil (FU) plus EBRT, which are synergistic in other gastrointestinal malignancies. While the majority compare CRT with EBRT alone, the control arm in a few studies was supportive care only [50] or chemotherapy alone. A survival benefit for the addition of concomitant FU to RT has been difficult to demonstrate; two early randomized trials directly comparing EBRT with and without concomitant FU-based chemotherapy came to opposite conclusions [51-53]. A pooled analysis of both trials concluded that the length of survival with CRT was significantly increased relative to RT alone (hazard ratio [HR] for death 0.69, 95% CI 0.51-0.94) [54]. A qualitative meta-analysis of 21 studies also concluded that FU-based CRT improved overall survival when compared with RT alone or best supportive care [55]. However, CRT was not superior to chemotherapy alone. Further support for the benefit of CRT as compared with RT alone was provided by a retrospective but large series of 1700 older adult patients with locally advanced pancreatic cancer derived from a linked Medicare/Surveillance, Epidemiology, and End Results database [56]. Forty-four percent of patients received some form of therapy, and the adjusted mean survival durations for patients undergoing CRT, RT alone, chemotherapy alone, and no therapy were 47, 29, 27, and 15 weeks, respectively. Although not derived from a randomized trial, these data support the view that CRT provides benefit over either modality alone and that treatment appears to be better than supportive care. The authors performed a sophisticated statistical analysis using propensity score methods to minimize the impact of selection bias. However, the possibility that patients who are considered good candidates for CRT may survive longer due to other unmeasurable factors can only be excluded in a randomized trial. ●**Gemcitabine versus FU-based approaches** – The observation that gemcitabine has potent radiation sensitizing effects in conjunction with its demonstrated clinical benefit in metastatic pancreatic cancer provided the rationale for investigating its use in patients with locally advanced disease [57]. (See "Initial systemic therapy for metastatic exocrine pancreatic cancer".) A variety of gemcitabine treatment schedules and doses have been studied, limiting the ability to compare outcomes among published studies, although many concluded that this approach was associated with unexpectedly high toxicity rates [58-65]. Three very small randomized trials have directly compared gemcitabine with FU-based CRT for locally advanced pancreatic cancer [66-69]. Although the small size of these trials limits the confidence with which conclusions can be drawn, there is little evidence to support better outcomes in patients undergoing CRT for locally advanced pancreatic cancer with concomitant gemcitabine as compared with concurrent daily infusional FU (the usual regimen) or capecitabine, and nonhematologic toxicity rates may be higher. A 2009 qualitative systematic review concluded that FU is still the reference chemotherapy for use with concurrent RT [55]. We agree with this conclusion. Comparative studies — A few trials have directly compared initial CRT with chemotherapy alone (either FU-based or gemcitabine) for patients with locally advanced, unresectable pancreatic cancer, none of which provides a definitive answer as to which approach is better: ●In early trials comparing CRT versus FU-based chemotherapy, RT doses and chemotherapy combinations were often suboptimal [70-74]. One of the negative trials, the only one to show a worse outcome with CRT, used a very toxic and unusual regimen of 60 Gy RT with cisplatin and FU [74]. ●Two separate meta-analyses of trials comparing CRT (with or without subsequent chemotherapy) versus chemotherapy alone concluded that there was no survival benefit (and greater toxicity) for CRT compared with chemotherapy alone [54,55]. However, the obvious heterogeneity in the trials in terms of chemotherapy regimen and RT dose, as well as their small size, limits the confidence in this conclusion. Importantly, none of these trials used modern combination chemotherapy. In the absence of a survival benefit from initial CRT, and the accumulating evidence for benefit of multiagent regimens such as FOLFIRINOX, most institutions favor initial multiagent chemotherapy. (See 'Combination regimens' above.) Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy? — Concomitant chemoradiotherapy (CRT) cannot be recommended as a standard approach for all patients who do not have metastatic disease after initial systemic chemotherapy and who are being considered for resection. Although RT can significantly improve local endpoints such as pathologic complete response, this benefit has not translated into an improvement in clinically meaningful endpoints such as progression-free survival (PFS) or overall survival. However, this is a very controversial area. As noted above, there are three unresolved controversies that impact the decision to pursue CRT after initial chemotherapy: ●The first controversy is whether the imaging obtained after neoadjuvant chemotherapy accurately predicts for the ability of the surgeon to obtain an R0 resection. Some centers do not rely on imaging after preoperative chemotherapy and are taking nearly all patients who appear to have a radiographic response to initial chemotherapy to the OR for an assessment of resectability while others are not, based on the results of imaging. In our view, all patients with locally advanced pancreatic cancer who have not experienced progressive disease on initial chemotherapy should be evaluated by an experienced pancreatic surgeon as emerging data does suggest that imaging may not be reliable in certain circumstances. (See 'FOLFIRINOX' above.) ●The second controversy surrounds the ability of RT to improve the rate of successful surgical resection (ie, complete or microscopically complete [R0/R1] as opposed to macroscopic residual disease [R2 resection]) in patients with locally advanced pancreatic cancer. Uncontrolled, institutional experiences suggest an improved rate of resection and long-term survival with the addition of RT, but these are subject to various biases and the findings have not been borne out by the available randomized data. There are no randomized data supporting the claim of increased resectability. In the absence of an R0/R1 resection, it is clear from the LAP07 trial (which is discussed below) that standard doses of RT are not beneficial to long term survival [70]. In the setting of potentially resectable disease, the PREOPANC study suggests that neoadjuvant CRT may improve the R0 resection rate [75]. However, this study used surgery alone and not upfront chemotherapy as the control group. (See 'Benefit of neoadjuvant therapy' below.) ●Lastly, there is controversy around whether there is any added benefit of RT to chemotherapy in the adjuvant, neoadjuvant, or perioperative setting for patients with resectable pancreatic cancer. This controversy has been extended to include those patients with locally advanced pancreatic cancer who are taken to the OR after initial chemotherapy. Unfortunately, the overall benefit of RT for patients with localized pancreatic cancer, whether initially resectable or potentially resectable, remains an unresolved issue. Our preferred approach is to encourage patients with locally advanced pancreatic cancer to enroll in clinical trials testing the contribution of neoadjuvant RT to modern combination chemotherapy. If trials are unavailable or participation is not feasible, we suggest not treating with fluoropyrimidine-based CRT if patients are considered appropriate candidates for resection. We reserve CRT for those who are not resected with the goal of improving local control as demonstrated in LAP-07 trial and by others [70,76]. These recommendations are consistent with guidelines for treatment of locally advanced, unresectable pancreatic cancer from the American Society of Clinical Oncology (ASCO) [24] and American Society for Radiation Oncology [26]. (See 'Overview of our suggested approach' above.) Available data — Up to one-third of patients with locally advanced pancreatic cancer develop overt metastases during the initial phase of neoadjuvant treatment [77,78]. Given the lack of proof for a survival benefit of initial CRT versus chemotherapy in patients with locally advanced unresectable disease [71,72], it was hypothesized that a period of initial disease control with chemotherapy alone might allow the selection of patients without occult micrometastatic disease who might benefit from RT in terms of both local control and survival. This hypothesis was supported by data from at least three retrospective series [77,79,80]. However, the efficacy of this approach could not be confirmed in the international LAP07 trial, a randomized 2x2 factorial design study in which 442 patients with locally advanced pancreatic cancer and an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 to 2 (table 2) were initially randomly assigned to gemcitabine with or without erlotinib; at the end of four months, patients without progression were randomly assigned to two additional months of chemotherapy or CRT (54 Gy EBRT plus concurrent capecitabine 1600 mg/m2 per day) [70]. The trial was terminated prematurely after accrual of only 442 of the 820 intended participants when interim analysis revealed that prespecified futility criteria were met. At a median follow-up of 36 months, CRT was not superior to continuing chemotherapy (median overall survival 15.2 versus 16.5 months), and the proportion of patients with a sufficient therapy response to permit later pancreatectomy after the second randomization was not significantly different (eight patients after chemotherapy alone versus four patients after chemotherapy plus CRT). Local control was significantly better in the CRT group (locoregional progression in 32 versus 46 percent with chemotherapy alone). The toxicity data did not reveal substantial differences in adverse events for individuals treated with or without CRT; however, patient-reported toxicity data were not included. There were some issues with RT compliance; only 32 percent of patients in the CRT arm were treated per protocol, while 50 percent had minor deviations, and 18 percent had major deviations. However, these deviations did not appear to significantly impact outcomes. Median survival from the date of the first randomization for patients treated per protocol or with minor deviations did not differ significantly from that in patients who had major deviations (17 versus 13.4 months). The issue was further addressed in the CONKO-007 trial, in which 525 patients were enrolled to undergo induction chemotherapy for three months (choice of gemcitabine alone [93 patients] or FOLFIRINOX [n = 402] by clinician choice), and those who were still alive and without overt disease progression (n = 336) were randomly assigned to three additional months of the same chemotherapy regimen, or CRT (50.4 Gy plus weekly gemcitabine 300 mg/m2) followed by one additional cycle of gemcitabine [81]. Overall survival was the planned endpoint, but this was changed to complete (R0) resection rate because of slower than anticipated accrual. In a preliminary report presented at the 2022 annual ASCO meeting, at a median follow-up of 16 months, individuals treated with CRT had more severe (grade ≥3) treatment-related toxicity, especially leucopenia and thrombocytopenia; non-hematologic toxicities were comparable. Resection was performed in 122 patients (60 after chemotherapy, 62 after CRT); in this cohort, the addition of RT improved the pathologic complete response rate (7 versus 0.6 percent) and improved the R0 resection rate (69 versus 50 percent, p = 0.04), but the R0 resection rate was not significantly better when the entire randomized cohort of 336 patients was analyzed (25 versus 18 percent, p = 0.11). These differences did not translate into better PFS (median 9 versus 8 months, HR 0.976, 95% CI 0.780-1.222), or overall survival (median 15 months in both groups, HR 0.975, 95% CI 0.756-1.211). In our view, it is increasingly clear that the effect of RT in patients with truly unresectable pancreatic cancer is minimal. Whether RT may contribute to increasing resectability and R0 resection rates in patients who are not progressing after initial FOLFIRINOX as was seen in CONKO-007 is an intriguing idea which remains an unanswered question. (See 'FOLFIRINOX' above.) Radiation sensitizer during RT — If CRT is chosen, fluoropyrimidines (infusional FU or daily oral capecitabine) should be used rather than gemcitabine as a radiation sensitizer. ●**Continuous infusion FU** – Largely based on the experience in other gastrointestinal malignancies such as rectal cancer, infusional rather than bolus FU has become the most commonly used approach for radiation sensitization. (See "Adjuvant therapy for resected rectal adenocarcinoma not treated with neoadjuvant therapy", section on 'Infusional versus bolus fluorouracil' and "Neoadjuvant therapy for rectal adenocarcinoma".) ●**Oral rather than IV fluoropyrimidines** – Accumulating data from uncontrolled trials support the view that oral capecitabine can safely replace infusional FU as a radiation sensitizer in patients treated for locally advanced pancreatic cancer [66,82,83]. Based on the results of phase III studies comparing capecitabine versus infusional FU during CRT for rectal cancer, many investigators feel that substituting capecitabine for infusional FU as a radiation sensitizer is reasonable for other gastrointestinal malignancies and that the question is not worthy of phase III studies in each tumor type. We agree with this point of view. (See "Neoadjuvant therapy for rectal adenocarcinoma", section on 'Choice of chemotherapy during RT'.) S-1 is an oral fluoropyrimidine that includes three different agents: ftorafur (tegafur), gimeracil (5-chloro-2,4 dihydropyridine, a potent inhibitor of dihydropyrimidine dehydrogenase), and oteracil (potassium oxonate, which inhibits phosphorylation of intestinal 5-FU, thought responsible for treatment-related diarrhea). S-1 is approved in Japan for adjuvant therapy of gastric cancer and in Europe for treatment of advanced gastric cancer; it is not available in the United States. Although fewer data are published with S-1 than with capecitabine, S-1 also appears to be a safe and effective substitute for infusional FU, where available [84]. ●**Gemcitabine** – We suggest not pursuing gemcitabine-based rather than fluoropyrimidine-based CRT. As noted above, there is no evidence that survival is better compared with FU-containing RT, and nonhematologic toxicity may be worse [66,69]. (See 'Initial chemoradiotherapy versus chemotherapy' above.) Stereotactic body radiation therapy — In experienced centers, SBRT is often considered an alternative to conventional fractionation CRT following systemic multiagent chemotherapy as long as patients are informed about potential risks and general uncertainty as to benefit. However, in our view (and that of ASCO [24]), until randomized trials comparing this approach with conventional modern multiagent chemotherapy with or without fluoropyrimidine-based CRT are completed, the place of SBRT in the therapeutic armamentarium for locally advanced pancreatic cancer will remain uncertain, and it cannot be recommended as a standard approach. SBRT is capable of precisely delivering high doses of radiation to small tumor volumes. SBRT uses a variety of motion management techniques to account for tumor and normal tissue motion, permitting higher doses than conventional RT to the tumor while minimizing the risk of injury to adjacent organs. (See "Radiation therapy techniques in cancer treatment", section on 'Stereotactic radiation therapy techniques'.) SBRT has been explored in an increasing number of clinical studies as an alternative approach to conventionally fractionated EBRT with concurrent chemotherapy for the management of locally advanced disease. However, the benefit of SBRT remains uncertain, since it is not clear that median survival is better than would be expected with other forms of therapy, and toxicity has been worse in some studies [85-91]. The substantial local toxicity seen in these early reports was not counterbalanced by any suggestion of improved survival. More favorable outcomes have been reported by others using smaller treatment fields, more conformal techniques, and hypofractionated protocols [78,92-94]. However, benefit from SBRT has been called further into question the phase II Alliance A021501 trial, in which 126 patients with borderline resectable pancreatic cancer were randomly assigned to eight courses of preoperative modified (m) FOLFIRINOX or seven courses of mFOLFIRINOX followed by SBRT (33 to 40 Gy in five fractions) or hypofractionated image-guided RT (25 Gy in 5 fractions) [95]. The fraction undergoing surgery (58 versus 51 percent), and the number undergoing surgery who had a complete (R0) resection (88 versus 74 percent), the 18-month overall survival (66.7 versus 47.3 percent), and median overall survival (29.8 versus 17.1 months) all favored chemotherapy alone, although there were significant problems with the interpretation of this study, as outlined below. (See 'Contribution of RT' below.) Role of surgery — In our view, in the absence of metastatic disease, all patients who have a radiographic response to therapy after initial chemotherapy, who retain an acceptable performance status and comorbidity profile, and who prefer aggressive therapy should undergo exploration. However, there is considerable debate and practice variability regarding which patients are taken to the OR for exploration after induction chemotherapy alone or chemotherapy followed by chemoradiation. Some centers, including those of several of the authors and editors of this topic review, take nearly all patients, regardless of vascular involvement on imaging, to the OR to assess for resectability, especially after receiving initial therapy with the multiagent regimen FOLFIRINOX. (See 'FOLFIRINOX' above.) By contrast, other centers rely more on local imaging characteristics to guide surgical candidacy. We await the results of ongoing clinical trials to guide this debate. Guidelines from ASCO [24] and the NCCN [2] both state that surgery may be considered in a patient with a dramatic response to initial chemotherapy and/or RT, but neither addresses the difficulty in assessing resectability on cross-sectional imaging after initial medical therapy. NCCN guidelines further state that patients with radiographically stable disease after neoadjuvant therapy should still be considered for surgery if there is a marked clinical improvement and/or decrease in cancer antigen 19-9 (CA 19-9). However, it is unclear what level of change in CA 19-9 constitutes a meaningful treatment response. At least some data suggest a lack of association between the magnitude of the change in CA 19-9 level and survival after multimodality treatment in this setting, unless the CA 19-9 normalizes [96]. ESMO guidelines do not address any indications for exploration [4]. In the era prior to FOLFIRINOX and gemcitabine/nabpaclitaxel, it was very rare for tumors to be converted to resectable after gemcitabine or chemoradiation [70]. More recently, multiple institutions have published results showing routine conversion of patients from unresectable to resectable after FOLFIRINOX or gemcitabine/nabpaclitaxel regimens, although the exact rate of conversion is unknown. The median survival of patients with locally advanced, unresectable pancreatic cancer is approximately 10 to 12 months, but there is a potential for longer-term survival if disease can be resected. Two independent systematic reviews concluded that approximately one-third of initially unresectable pancreatic tumors could be rendered potentially resectable through the use of neoadjuvant therapy [97,98]. Pathologic complete responses have even been reported in 3 to 5 percent of cases [97]. However, these data must be interpreted cautiously given the heterogeneous nature of this group of patients and the treatments given to them, and the fact that at least some of them might have been considered to have potentially resectable disease by modern standards. In the prospective randomized LAP07 trial, described above, only 4 percent of study participants responded to initial treatment sufficiently (gemcitabine alone or with erlotinib, with or without subsequent CRT) to enable a subsequent pancreatectomy [70]. (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' above.) It is possible that the use of more intensive initial combination chemotherapy (eg, FOLFIRINOX or gemcitabine/nabpaclitaxel) might have resulted in a higher frequency of downstaging [32,47,99]. The following data are available: ●Promising results are available from a single-institution retrospective analysis of 415 patients with locally advanced pancreatic cancer who were treated with a neoadjuvant approach that included combination chemotherapy in all (FOLFIRINOX in 50 percent, FOLFIRINOX plus gemcitabine in 19 percent, and gemcitabine-based chemotherapy in 31 percent); 54 percent also received RT [99]. Overall, 84 patients (20 percent) were amenable to resection, 75 of whom had a margin-negative resection. Median overall survival for the resected patients was 35 months, and for those undergoing an R0 resection, three-year overall survival was approximately 50 percent. Importantly, this was not a randomized trial, and selection bias may have accounted for these unexpectedly favorable results. (See 'Combination regimens' above.) ●As noted above, in the randomized NEOLAP trial comparing neoadjuvant therapy with gemcitabine/nabpaclitaxel versus sequential gemcitabine/nabpaclitaxel followed by FOLFIRINOX in patients with initially unresectable, locally advanced pancreatic cancer, 63 percent of both groups were subsequently resected, and rates of complete macroscopic tumor resection were 31 and 45 percent, respectively [47]. (See 'Gemcitabine combinations versus FOLFIRINOX' above.) For patients treated with initial chemotherapy with or without RT, the optimal duration and the best way to define a response to upfront therapy [100] are unclear. While it is reasonable to evaluate responding patients for potential resectability after neoadjuvant treatment, the frequency with which this results in a dramatic response and culminates in a complete resection (even in patients treated with more effective and more toxic combination regimens such as FOLFIRINOX) is low [12,101-109]. In addition, long-term survival appears to be exceedingly rare in this circumstance, largely due to the development of metastatic disease [109,110]. Nevertheless, in our view, all such patients should be assessed for surgery after initial medical therapy. Imaging is imperfect in this setting. In particular, the ability to reliably determine resectability of a locally advanced cancer radiographically is limited after multiagent chemotherapy due to the presence of fibrosis and scar tissue. Laparoscopic or open evaluation of the abdomen may be necessary in order to determine the potential for resection, particularly in patients treated with highly active regimens, such as FOLFIRINOX or gemcitabine plus nabpaclitaxel [34,44,111]. (See 'FOLFIRINOX' above.) Unfortunately, even tumors that appear to be resectable at open evaluation may have positive posterior margins as that margin cannot be assessed until the resection is completed. Management of patients with disease progression — All patients who have not benefited from first-line treatment and have disease progression (increase in the size of the local tumor, new metastatic lesions on imaging, or a persistently rising serum CA 19-9) should be offered additional treatment. The choice of treatment depends on the site of progression (locoregional, distant) and what was given as initial treatment [24]: ●For patients with distant metastases who have received initial chemotherapy and who retain an adequate performance status and comorbidity profile, a switch to an alternative regimen is reasonable. (See "Initial systemic therapy for metastatic exocrine pancreatic cancer".) ●For patients with locally advanced disease treated only with systemic chemotherapy who have only locoregional progression, radiation (EBRT with or without chemotherapy, SBRT) is a reasonable option to enhance local control [46,47]. (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' above and 'Stereotactic body radiation therapy' above.) Guidelines from ASCO for treatment of locally advanced pancreatic cancer also advocate a short course of palliative RT (either conventional RT or SBRT) for patients with persistent pain or other prominent local symptoms (worsening jaundice, gastrointestinal bleeding, local infiltration into the gastrointestinal tract causing impending gastric outlet or duodenal obstruction) [24]. (See "Supportive care for locally advanced or metastatic exocrine pancreatic cancer".) BORDERLINE RESECTABLE DISEASE — Some cases are classified as "borderline resectable," mostly based on radiographic interface between the primary tumor and the mesenteric vasculature. Although some of these patients will prove to be resectable with initial surgery, the likelihood of an incomplete resection is high. (See 'Borderline resectable' above.) Overview of the therapeutic approach — There is no consensus as to the best approach to patients with borderline resectable pancreatic cancer. The following represents our preferred approach, which is similar to our approach for patients who have locally advanced, nonmetastatic but unresectable disease at presentation, which is outlined in the algorithm, and described in detail below (see 'Locally advanced, unresectable disease' above): ●For most patients, we prefer enrollment in a clinical trial testing new treatment strategies. If a clinical trial is unavailable or participation is not feasible, we suggest the following approach in the absence of metastatic disease: •For fit patients, we suggest an initial attempt at neoadjuvant therapy followed by restaging and surgical exploration, rather than upfront surgery. This approach is consistent with guidelines from the American Society of Clinical Oncology (ASCO) [24] and the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [2]. For most patients, we suggest an initial period of chemotherapy rather than immediate radiation therapy (RT) or chemoradiotherapy (CRT). This recommendation is also consistent with consensus-based guidelines from ASCO [24], the NCCN [2], and the European Society for Medical Oncology [4]. As in the setting of locally advanced unresectable tumors, we base our choice of chemotherapy regimen on the presence or absence of pathogenic or likely pathogenic variants in genes associated with homologous repair deficiency (HRD, ie, *BRCA1/2*, *PALB2*, *ATM*, *BAP1*, *BARD1*, *BLM*, *BRIP1*, *CHEK2*, *FAM175A*, *FANCA*, *FANCC*, *NBN*, *RAD50*, *RAD51*, *RAD51C*, and *RTEL1*) and candidacy for chemotherapy. (See 'Overview of our suggested approach' above.) •A careful assessment for resectability should be undertaken after four to six months of neoadjuvant chemotherapy. For patients without metastatic disease, we suggest surgical exploration. For those with metastatic disease, continued chemotherapy is a reasonable option. Rationale and outcomes — The major goal of surgery for pancreatic cancer is an R0 resection; a margin-positive resection strongly predicts early recurrence and short survival [112-115]. The term "borderline resectable" was proposed to differentiate a group of patients with limited vascular involvement that was potentially amenable to resection and reconstruction, albeit with a high risk of a margin-positive resection [13,116-119]. These patients were considered to be good candidates for neoadjuvant therapy, with the expectation that downstaging would provide an enhanced opportunity for a complete resection and long-term survival [120,121]. (See 'Borderline resectable' above.) The bulk of the available data consist of small single-institution series and small phase II (uncontrolled) trials that enrolled a mixture of patients with initially resectable, unresectable, and borderline resectable disease. A meta-analysis of 38 studies consisting primarily of single-arm observational studies in patients with potentially resectable or borderline resectable pancreatic cancer, found that neoadjuvant treatment had similar overall survival compared with upfront surgery (weighted mean overall survival 18.8 versus 14.8 months) [122]. The difference was larger among patients whose tumors were resected (26.1 versus 15 months). Although overall resection rates were lower with upfront surgery (66 versus 81 percent), the R0 resection rate was higher (87 versus 67 percent), and the pathologic nodal positivity rate was also lower (44 versus 65 percent). Benefit of neoadjuvant therapy — Most of these early studies utilized older chemotherapy regimens (gemcitabine alone, gemcitabine plus cisplatin), mostly with fluorouracil (FU)-based CRT. More recently, the better outcomes that may be achieved with more intensive therapy (either multiagent neoadjuvant chemotherapy or chemotherapy plus chemoradiotherapy) can be illustrated by a prospective phase II study of 48 patients with borderline resectable pancreatic cancer; treatment consisted of eight preoperative cycles (16 weeks) of FOLFIRINOX (short-term infusional FU plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin) followed by radiographic restaging [43]. Patients who had resolution of vascular involvement (n = 27) underwent short-course RT (5 Gy in five fractions with proton beam irradiation) concurrent with capecitabine (825 mg/m2 twice daily Monday through Friday for two weeks), while those with persistent vascular involvement (n = 17) received long-course CRT (50.4 Gy with concomitant FU [225 mg/m2 daily as continuous infusion Monday through Friday] or capecitabine [825 mg/m2 twice daily Monday through Friday] during RT). Surgery was performed one to three weeks after short-course RT or four to eight weeks after long-course RT. All eight cycles of chemotherapy were completed by 34 patients (79 percent), and an R0 resection was achieved in 31 of the 48 eligible patients (65 percent). At a median follow-up of 18 months, the two-year progression-free survival rate was 43 percent, and median overall survival was 37.7 months. Among the patients who underwent resection (n = 32), the two-year progression-free and overall survival rates were 55 and 72 percent, respectively. Several randomized trials have directly addressed whether outcomes with modern neoadjuvant therapy are better than those that can be achieved with surgery followed by adjuvant therapy; two of the largest and a meta-analyses are described below: ●**Large-randomized trials** •The phase III PREOPANC trial randomly assigned 246 patients with potentially resectable or borderline resectable (approximately 50 percent each) pancreatic cancer to upfront surgery followed by six months of adjuvant gemcitabine alone, or to neoadjuvant gemcitabine plus gemcitabine-based CRT (two weekly doses of gemcitabine followed by one week of rest, gemcitabine-based CRT [36 Gy in 15 fractions with gemcitabine 1000 mg/m2 on days 1, 8, and 15], and then two weekly doses of gemcitabine alone) followed by surgery and four months of adjuvant gemcitabine alone [75]. Resectable disease was strictly defined as no contact with the superior mesenteric artery (SMA), celiac trunk, or common hepatic artery, and ≤90° contact with the superior mesenteric vein (SMV). Borderline resectable disease was defined as ≤90° contact with the SMA, celiac trunk, or common hepatic artery, or 90 to 270° contact with the SMV without occlusion. In the initial report, the R0 resection rate was significantly higher with preoperative therapy (71 versus 40 percent), and preoperative CRT was associated with significantly better disease-free survival and locoregional failure-free interval as well as with significantly lower rates of pathologic lymph nodes, perineural invasion, and venous invasion. However, the difference in median overall survival (the primary endpoint) did not reach the level of statistical significance (median 16 versus 14.3 months, hazard ratio [HR] 0.78, 95% CI 0.58-1.05). Neoadjuvant therapy was associated with slightly higher rates of serious (grade 3 or worse) adverse events (52 versus 41 percent). However, in the latest analysis at a median follow-up of 59 months, the difference in median survival between the neoadjuvant and adjuvant therapy groups was slightly smaller (median 15.7 versus 14.3 months), but statistically significant (HR for death 0.73, 95% CI 0.56-0.96) [123]. The five-year overall survival rate with neoadjuvant therapy was 20.5 percent compared with 6.5 percent in the control group. •The four-arm prospective multicenter phase II ESPAC-5F trial [48] directly compared immediate surgery versus four to six weeks of neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine (GEMCAP; two months), FOLFIRINOX (two months), or CRT (50.4 Gy, with concurrent daily capecitabine) in 90 patients with borderline resectable pancreatic cancer, as defined by NCCN criteria. All patients also received adjuvant therapy after surgery. (See 'Borderline resectable' above.) In a preliminary report at the 2020 annual ASCO meeting, there was no difference in resection rate (R0/R1, the primary endpoint) among the four arms; however, the microscopically complete (R0) resection rate was modestly higher among all individuals undergoing neoadjuvant therapy (23 versus 15 percent), and 12-month overall survival was significantly higher in those receiving any form of neoadjuvant therapy as well (77 versus 42 percent, HR 0.28, 95% CI 0.14-0.57). (See 'Choice of regimen' below.) An important caveat is that, as noted above, there is increasing evidence that a "response" to neoadjuvant therapy in patients with borderline resectable disease is not necessarily reflected by standard radiographic indicators. In a single-center study of 122 borderline resectable cases treated using a variety of neoadjuvant strategies, 15 patients had a partial response, 84 were deemed to have stable disease, and 23 had progressive disease as determined using standard Response Evaluation Criteria In Solid Tumors response criteria (table 5) [124]. Although only one patient had disease downstaged to resectable status by imaging criteria, 85 were able to undergo pancreatectomy after neoadjuvant therapy, and 81 achieved R0 resection status. These data raise questions as to the optimal duration and end point of neoadjuvant therapy in these patients. However, they do support the view that all patients who remain surgical candidates should undergo surgical exploration after neoadjuvant treatment in the absence of documented metastatic disease. (See 'FOLFIRINOX' above.) ●**Meta-analysis** – A meta-analysis included these two trials and five others (totaling 938 patients) in which the comparator arm was any form of neoadjuvant therapy (including gemcitabine and gemcitabine/cisplatin-based CRT) compared with upfront surgery followed by adjuvant gemcitabine (none of the trials used adjuvant FOLFIRINOX) for potentially or borderline resectable pancreatic cancer [125]. Overall neoadjuvant therapy improved overall survival compared with upfront surgery (HR for death 0.66, 95% CI 0.52-0.85), representing an increase in median survival from 19 to 29 months. In an unplanned subgroup analysis, the overall survival benefit was limited to those patients with borderline resectable tumors (HR for death 0.61, 95% CI 0.44-0.85), and not those with potentially resectable disease upfront. However, a test for interaction was not provided. Contribution of RT — In our view, concomitant CRT or stereotactic body RT (SBRT) cannot be recommended as a standard approach for all patients with borderline resectable disease who have not developed metastatic disease after initial systemic chemotherapy and who are being considered for resection. As with locally advanced unresectable pancreatic cancer, there are no randomized trials demonstrating that patients who receive radiation therapy (RT) as a component of neoadjuvant therapy have better survival than do those undergoing induction chemotherapy alone. However, this remains an open question as the available studies have used various RT doses and modalities, and randomized trials such as ALLIANCE A021501 were not adequately powered to compare chemotherapy with or without RT. As a result, the role of RT in the neoadjuvant setting has not been fully vetted [126]. (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' above and 'Stereotactic body radiation therapy' above.) The possibility that CRT after initial FOLFIRINOX might lead to high complete (R0) resection rates in borderline resectable disease was initially suggested in a phase II trial [43]. (See 'Benefit of neoadjuvant therapy' above.) However, subsequent analyses have been disappointing: ●**ALLIANCE A021501** – Benefit for adding RT to upfront FOLFIRINOX could not be confirmed in the phase II Alliance A021501 trial, in which 126 patients with borderline resectable pancreatic cancer were randomly assigned to eight courses of preoperative modified (m) FOLFIRINOX or seven courses of mFOLFIRINOX followed by either SBRT (33 to 40 Gy in five fractions) or hypofractionated image-guided RT (25 Gy in 5 fractions) [95]. Patients in either arm without disease progression then underwent pancreatectomy, followed by four courses of postoperative FOLFOX (leucovorin plus short-term infusional FU and oxaliplatin) chemotherapy. The primary endpoint was 18 month overall survival. The trial was not powered to compare both arms, but instead to compare each with a historical reference standard of 50 percent survival at 18 months. The fraction undergoing surgery (58 versus 51 percent), the number of enrolled patients who had a complete (R0) resection (43 versus 25 percent), the 18-month overall survival (66.7 versus 47.3 percent), and median overall survival (29.8 versus 17.1 months) all favored chemotherapy alone. The authors concluded that mFOLFIRINOX represents a reference regimen in this setting. This trial is problematic from a number of standpoints, and in our view, does not present definitive evidence to discredit the potential for benefit of RT in this setting for the following reasons: •As noted above, the trial was not statistically powered to compare FOLFIRINOX with or without RT. •There were imbalances in certain prognostic features between the two groups. As an example, the median cancer antigen 19-9 (CA 19-9) was higher in the SBRT arm (260 [range 0-14,010] versus 167 [range 1-13, 221] U/mL). Furthermore, CA 19-9 levels as high as 13,000 to 14,000 U/mL suggest categorically unresectable and incurable disease (table 6). (See "Clinical presentation, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer", section on 'Carbohydrate antigen 19-9'.) •More patients in the SBRT arm developed metastatic disease and therefore were not eligible for attempted resection. Notably, the lower rates of pancreatectomy (35 percent with combined therapy [R0 in 74 percent] versus 49 percent after chemotherapy alone [R0 resection in 88 percent]) in this study contrast with the results of high-volume centers, which report complete (R0) resection rates of 84 to 97 percent; this relatively low rate of resection might have been attributable to the variable expertise of the enrolling centers. •The timing of surgery was at four to eight weeks, which may not have allowed for maximal downstaging. ●**Other analyses** •A meta-analyses of 15 studies (512 patients, seven prospective uncontrolled studies, the remainder retrospective series) in which patients with borderline or resectable pancreatic cancer received either FOLFIRINOX alone or with RT concluded that the addition of RT improved the complete (R0) resection rate (97.6 versus 88 percent, p = 0.045), but this did not translate into a significant difference in median overall survival (22.4 versus 21.6 months) [127]. •Similarly, a TAPS (Trans-Atlantic Pancreatic Surgery) consortium multicenter retrospective analysis of propensity score-matched individuals who received or did not receive RT after modified FOLFIRINOX for borderline resectable pancreatic cancer concluded that the use of neoadjuvant RT was associated with more node-negative disease and better pathologic response in patients who underwent resection, but no difference in overall survival [128]. Role of intraoperative radiation therapy — In the absence of randomized trials demonstrating benefit, intraoperative radiation therapy (IORT) cannot be considered a standard approach for treatment of borderline resectable pancreatic cancer, and it should be reserved for carefully selected patients who are being treated in a center with significant experience and expertise, preferably within the context of a clinical trial. IORT permits the delivery of high-dose RT directly to areas of tumor involvement without the morbidity associated with irradiation of adjacent normal tissues, particularly the small bowel. A number of reports from both single institutions and cooperative groups have explored IORT, usually in conjunction with preoperative CRT [12,129-132]. Taken together, the available data suggest that while local control rates may be higher with IORT compared with EBRT alone, this benefit is offset by the rapid development of metastatic disease in most reports, and it is not clear that IORT contributes to higher survival rates. The benefits of IORT have been marginal or absent in other reports [12]. A systematic review of IORT for treatment of pancreatic cancer included 14 reports published between 1995 and 2007 (the majority case series, no randomized trials) involving patients with either localized resectable or locally advanced disease [133]. The authors concluded that, while the use of IORT may be associated with a slight (and statistically nonsignificant) improvement in median survival among patients with localized, potentially resectable pancreatic cancer, no benefit could be shown in the setting of locally advanced disease. No published studies addressed quality of life issues. Choice of regimen — The best regimen to use for neoadjuvant therapy in this setting has not been established. Our approach to neoadjuvant therapy for patients with borderline resectable tumors is similar to that used for locally advanced, unresectable disease and is outlined in the algorithm. For most patients who are able to tolerate it, we prefer the multiagent FOLFIRINOX regimen, especially for individuals with pathogenic variants or likely pathogenic variants in a gene associated with HRD, or if mutation status is unknown or pending, [43]. Gemcitabine plus nabpaclitaxel is an option for those without germline or somatic (tumoral) mutations. (See 'Overview of our suggested approach' above.) The benefits of FOLFIRINOX in this setting can be illustrated by the following data: ●The four-arm prospective multicenter phase II ESPAC-5F trial [48] directly compared immediate surgery versus neoadjuvant GEMCAP (two months), FOLFIRINOX (two months), or CRT (50.4 Gy, with concurrent daily capecitabine) in 90 patients with borderline resectable pancreatic cancer, as defined by NCCN criteria. All patients received adjuvant therapy after surgery. (See 'Borderline resectable' above.) In a preliminary report at the 2020 annual ASCO meeting, the complete (R0) resection rate was modestly higher among all individuals undergoing neoadjuvant therapy (23 versus 15 percent), but 12-month overall survival was significantly higher (77 versus 42 percent, HR 0.28, 95% CI 0.14-0.57). When the neoadjuvant therapy arms were compared, the highest 12-month survival was seen with FOLFIRINOX, followed by GEMCAP, and then CRT (84 versus 79 and 64 percent, respectively), and the differences when compared with immediate surgery were significantly higher for both FOLFIRINOX (HR 0.16, 95% CI 0.05-0.56), and GEMCAP (HR 0.32, 95% CI 0.12-0.85). From a toxicity standpoint, grade 3 or 4 serious adverse events occurred more often with FOLFIRINOX than GEMCAP (26 versus 6 percent) but were manageable. ●A patient-level meta-analysis, which focused on patients with borderline resectable pancreatic cancer (24 studies, 8 prospective and 16 retrospective, comprising 313 patients treated with FOLFIRINOX), came to the following conclusions [134]: •Patient-level data were available for 283 patients, and at a median follow-up of 22.9 months, median overall survival was 22.2 months, and the pooled overall survival rates at one, three, and five years were 76, 36, and 21 percent, respectively. •Few trials reported the number of planned neoadjuvant FOLFIRINOX courses, and only 11 studies reported the number of courses actually administered. Within these limitations, there was no correlation between the reported median number of cycles of FOLFIRINOX administered, and the patient-level median overall survival. •Adverse events during treatment with FOLFIRINOX were reported from 14 studies, of which nine reported only pooled outcomes across disease stages. The most commonly reported grade 3 or 4 adverse events during FOLFIRINOX were neutropenia (pooled event rate 17.5 per 100 patients), diarrhea (pooled event rate 11.1 per 100 patients), and fatigue (pooled event rate 10.8 per 100 patients); neutropenia risk was lower in the studies that administered primary granulocyte colony stimulating factors prophylaxis. ●Additional information on the benefits of neoadjuvant FOLFIRINOX in borderline resectable pancreatic cancer is available from a retrospective analysis of data on 1835 consecutive patients presenting with localized pancreatic cancer (52 percent locally advanced, 29 percent borderline resectable, 19 percent potentially resectable) who received at least one cycle of mFOLFIRINOX chemotherapy as initial treatment in one of five referral centers in the United States and Netherlands between 2012 and 2019 [40]. The median number of chemotherapy cycles was 6 (interquartile interval 4 to 8), and subsequent treatment included radiotherapy in 49 percent, and resection in 38 percent. The margin-negative (R0) resection rates for those with borderline resectable tumors was 63 percent, the corresponding median overall survival duration was 23.2 months, and the five-year overall survival rate was 18.4 percent. ROLE OF ADJUVANT THERAPY — For patients with pancreatic cancer who received preoperative therapy, we suggest additional adjuvant systemic therapy so that patients receive a total of six months of systemic chemotherapy, including the preoperative regimen. This recommendation, which is consistent with American Society of Clinical Oncology guidelines [21], is based on an extrapolation of data from adjuvant therapy trials conducted in patients undergoing upfront surgery for a potentially resectable pancreatic cancer. If protocol therapy is not available or declined, for patients with an excellent performance status who are able to tolerate it, we prefer modified FOLFIRINOX (oxaliplatin plus irinotecan with leucovorin and short-term infusional fluorouracil) rather than gemcitabine alone, or gemcitabine plus capecitabine. For less fit patients, gemcitabine plus capecitabine is an option. Therapy with gemcitabine alone or, where available, S-1 alone is another reasonable option, particularly for patients with a borderline performance status or a comorbidity profile that precludes multiagent therapy. For patients undergoing upfront resection of a potentially resectable pancreatic cancer, adjuvant therapy is routinely recommended. Randomized trials have demonstrated a significant survival benefit for the administration of six months of adjuvant chemotherapy, and it is recommended in the United States and elsewhere. By contrast, benefit of adjuvant radiation therapy is less certain, and practice is variable within and outside of the United States. None of the trials that support modern adjuvant chemotherapy after resection of pancreatic cancer enrolled patients who had received preoperative (neoadjuvant) therapy, and there are no randomized controlled trials to guide the administration of postoperative therapy in this setting. The available data from retrospective series are conflicting: ●One multi-institutional international retrospective analysis of 520 patients with resected pancreatic cancer after neoadjuvant FOLFIRINOX, 343 of whom received some form of adjuvant therapy, suggested that the benefit of adjuvant chemotherapy was limited to those with node-positive disease [135]. The majority (59 percent) received a gemcitabine-based regimen, while 20 percent received FOLFIRINOX, and the remainder received either capecitabine alone, or another combination, or the regimen was unknown. No conclusions could be drawn as to the optimal adjuvant therapy regimen. ●On the other hand, two separate analyses derived from the population-based National Cancer Database suggest benefit for other subgroups: •In an analysis of 3897 individuals undergoing neoadjuvant therapy for pancreatic cancer and subsequent surgical resection, also using data from the National Cancer Database, concluded that the survival benefit from adjuvant chemotherapy was limited to those with low-risk pathologic features (ie, lymph node ratio <0.15, non-high-grade histology, negative surgical margins) [136]. •A later analysis of 6560 patients receiving resection for pancreatic ductal adenocarcinoma after neoadjuvant chemotherapy from 2004 to 2016 with propensity score matching concluded that use of adjuvant chemotherapy (which was given to 2111 patients [32 percent]) was associated with improved survival in the entire group (hazard ratio for death in the matched population 0.81, 95% CI 0.75 to 0.87) and was similar in all subgroups regardless of nodal status and margin status [137]. The analysis was limited to patients with survival of six months or more, primarily to account for patients who did not survival long enough to receive adjuvant therapy. However, it is possible that doing so also excluded patients who died due to adjuvant chemotherapy-related complications. Both of these analyses are limited by the potential for selection bias. Pathologic scoring systems to assess the response to neoadjuvant therapy in resected pancreatic cancer have been developed as an aid to prognostication and the selection of candidates for adjuvant therapy [138-140]. However, consensus on how to assess the response to preoperative therapy is lacking [141], and more information is needed on the comparative prognostic and predictive value of the various available scoring systems before this approach can be recommended. POST-TREATMENT SURVEILLANCE — There is no consensus as to optimal post-treatment surveillance strategy after treatment of locally advanced pancreatic cancer and no evidence from randomized trials to guide practice. For patients who have completed treatment and have stable disease or no disease, we follow recommended American Society of Clinical Oncology guidelines [24]: ●A follow-up visit every three to four months that includes a physical examination and liver and renal function tests for two years, after which time intervals can be increased to every six months. ●Testing for serum tumor markers (cancer antigen 19-9 [CA 19-9], if initially elevated) and cross-sectional imaging (computed tomography [CT] scanning) at least every three to four months during the first two years, then every six months once disease stability is comfortably established. ●Routine use of positron emission tomography imaging is not recommended. Similar guidelines are available for borderline resectable disease from the National Comprehensive Cancer Network [2]. Guidelines from the European Society for Medical Oncology emphasize the incurability of recurrent pancreatic cancer and the lack of clear advantage to earlier detection of asymptomatic recurrences, but suggest assessment of CA 19-9 (if initially elevated) every three months for two years and an abdominal CT scan every six months [4]. SOCIETY GUIDELINE LINKS — Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See "Society guideline links: Pancreatic cancer".) INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics" and "Beyond the Basics." The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon. Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on "patient info" and the keyword(s) of interest.) ●Basics topic (see "Patient education: Pancreatic cancer (The Basics)") ●Beyond the Basics topic (see "Patient education: Pancreatic cancer (Beyond the Basics)") SUMMARY AND RECOMMENDATIONS ●**Pretreatment considerations** •A multidisciplinary team should develop treatment and care plans for patients with nonmetastatic pancreatic cancer guided by radiographic disease extent, performance status, comorbidities, goals of care, patient preferences, psychosocial issues, and symptom burden, and the results of both germline and targeted tumoral (somatic) testing. (See 'Pretreatment considerations' above.) •A tissue diagnosis is required **before** initiation of neoadjuvant therapy, if planned. (See "Clinical presentation, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer", section on 'Diagnostic algorithm and need for preoperative biopsy'.) •Durable biliary decompression necessary for neoadjuvant therapy can usually be accomplished with a biliary stent. If bilirubin levels remain elevated, pursue repeat drainage prior to initiating chemotherapy. (See 'Jaundiced patients and those with a poor performance status' above.) ●**Locally advanced, unresectable disease** – Our general approach, which is outlined in the algorithm, is as follows: For most patients, we suggest initial systemic chemotherapy rather than radiation therapy (RT) or chemoradiotherapy (CRT) (Grade 2C). (See 'Initial chemotherapy' above and 'Initial chemoradiotherapy versus chemotherapy' above.) The optimal regimen is not established, and enrollment in clinical trials is preferred. If trials are unavailable or patients are ineligible, our approach is based on germline and somatic tumoral genetic testing of genes associated with homologous repair deficiency (HRD) and candidacy for chemotherapy (see 'Genomic and targeted tumor genetic testing' above): •For patients with known pathogenic or likely pathogenic variants in one of the HRD genes, or if mutation status is unknown or pending, who have a good performance status and comorbidity profile, we suggest combination chemotherapy with modified FOLFIRINOX ( (table 3) short-term infusional fluorouracil [FU] plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin) over other combination regimens (Grade 2C). (See 'Combination regimens' above.) A reasonable alternative for patients with a less good performance status or comorbidity profile is to start with FOLFOX (leucovorin plus short-term infusional FU and oxaliplatin, (table 7)), and add irinotecan for later cycles if FOLFOX is adequately tolerated. •For patients with no detectable HRD-associated pathogenic or likely pathogenic germline or somatic alterations, options include gemcitabine plus nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nabpaclitaxel) (table 8) or modified FOLFIRINOX (table 3). •For patients with persistently elevated bilirubin despite adequate biliary drainage, dose-adjusted FOLFIRINOX or gemcitabine/nabpaclitaxel may be offered with close monitoring of toxicities. (See 'Jaundiced patients and those with a poor performance status' above.) •We reserve single-agent gemcitabine for patients who we feel cannot tolerate multiagent chemotherapy (performance status ≥2 (table 2), bilirubin >1.5 times the upper limit of normal, unfavorable comorbidity profile). (See 'Gemcitabine alone' above.) For patients with locally advanced pancreatic cancer who do not progress following four to six months of chemotherapy, we assess resectability by CT scan. •If distant metastases have developed, we suggest continued chemotherapy rather than CRT (Grade 2C). (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' above.) •For patients who remain potential surgical candidates, use of concomitant CRT cannot be considered a standard approach. (See 'Is there benefit to chemoradiotherapy after initial chemotherapy?' above.) Given the limitations of imaging after neoadjuvant treatment (particularly after FOLFIRINOX), we offer surgical exploration to all patients without documented metastatic disease. However, institutional practice varies, and other centers use local imaging to guide surgical candidacy. (See 'Role of surgery' above.) ●**Borderline resectable** – Local unresectability is usually due to vascular invasion, particularly of the superior mesenteric artery (figure 2). Some cases are considered "borderline" resectable, mostly based on vascular involvement, although the definition is variable. (See 'Borderline resectable' above.) Management of these cases is evolving. The following represents our general approach: •For otherwise fit patients, we suggest neoadjuvant therapy, followed by restaging and surgical exploration in responders, rather than upfront surgery (Grade 2B). (See 'Overview of the therapeutic approach' above.) •The best form of neoadjuvant therapy to use in this setting is unclear. We encourage enrollment in clinical trials testing new approaches. If trials are unavailable or participation is not feasible, we offer systemic combination chemotherapy similar to that used for locally advanced, unresectable pancreatic cancer. •Given the limitations of imaging after neoadjuvant treatment (particularly after FOLFIRINOX), we offer subsequent surgical exploration to all patients without documented metastatic disease. (See 'Rationale and outcomes' above.) ●**Adjuvant therapy** – For patients who received neoadjuvant therapy, we suggest adjuvant systemic therapy to complete a total of six months of systemic chemotherapy, including the preoperative regimen (Grade 2C). (See 'Role of adjuvant therapy' above.) For patients with an excellent performance status who are able to tolerate it, we prefer modified FOLFIRINOX (table 3). For less fit patients, gemcitabine plus capecitabine is an option. Gemcitabine alone or, where available, S-1 alone is another reasonable option, particularly for patients with a borderline performance status or a comorbidity profile that precludes multiagent therapy. ACKNOWLEDGMENTS — The UpToDate editorial staff acknowledges David P Ryan, MD, and Richard M Goldberg, MD, who contributed to earlier versions of this topic review. # REFERENCES * Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Pancreatic adenocarcinoma. N Engl J Med 2014; 371:1039. * National Comprehensive Cancer Network (NCCN). https://www.nccn.org/ (Accessed on May 16, 2025). * Al-Hawary MM, Francis IR, Chari ST, et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma radiology reporting template: consensus statement of the Society of Abdominal Radiology and the American Pancreatic Association. Radiology 2014; 270:248. * Seufferlein T, Bachet JB, Van Cutsem E, et al. Pancreatic adenocarcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 7:vii33. * Evans DB, George B, Tsai S. Non-metastatic Pancreatic Cancer: Resectable, Borderline Resectable, and Locally Advanced-Definitions of Increasing Importance for the Optimal Delivery of Multimodality Therapy. Ann Surg Oncol 2015; 22:3409. * Christians KK, Pilgrim CH, Tsai S, et al. Arterial resection at the time of pancreatectomy for cancer. Surgery 2014; 155:919. * Baumgartner JM, Krasinskas A, Daouadi M, et al. Distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection for locally advanced pancreatic adenocarcinoma following neoadjuvant therapy. J Gastrointest Surg 2012; 16:1152. * Katz MH, Pisters PW, Evans DB, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: the importance of this emerging stage of disease. J Am Coll Surg 2008; 206:833. * Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, et al. Pancreatic Adenocarcinoma, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2021; 19:439. * Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, et al. Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2009; 16:1727. * Soloff EV, Al-Hawary MM, Desser TS, et al. Imaging Assessment of Pancreatic Cancer Resectability After Neoadjuvant Therapy: AJR Expert Panel Narrative Review. AJR Am J Roentgenol 2022; 218:570. * Greer SE, Pipas JM, Sutton JE, et al. Effect of neoadjuvant therapy on local recurrence after resection of pancreatic adenocarcinoma. J Am Coll Surg 2008; 206:451. * Varadhachary GR, Tamm EP, Abbruzzese JL, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: definitions, management, and role of preoperative therapy. Ann Surg Oncol 2006; 13:1035. * Appel BL, Tolat P, Evans DB, Tsai S. Current staging systems for pancreatic cancer. Cancer J 2012; 18:539. * Chun YS, Milestone BN, Watson JC, et al. Defining venous involvement in borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2010; 17:2832. * Abrams RA, Lowy AM, O'Reilly EM, et al. Combined modality treatment of resectable and borderline resectable pancreas cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2009; 16:1751. * Khorana AA, Mangu PB, Berlin J, et al. Potentially Curable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2017; 35:2324. * Isaji S, Mizuno S, Windsor JA, et al. International consensus on definition and criteria of borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma 2017. Pancreatology 2018; 18:2. * Nappo G, Donisi G, Zerbi A. Borderline resectable pancreatic cancer: Certainties and controversies. World J Gastrointest Surg 2021; 13:516. * Cannella R, Borhani AA, Zureikat AH, Tublin ME. Appleby Procedure (Distal Pancreatectomy With Celiac Artery Resection) for Locally Advanced Pancreatic Carcinoma: Indications, Outcomes, and Imaging. AJR Am J Roentgenol 2019; 213:35. * Khorana AA, Mangu PB, Berlin J, et al. Potentially Curable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2016; 34:2541. * Yamada S, Fujii T, Sugimoto H, et al. Aggressive surgery for borderline resectable pancreatic cancer: evaluation of National Comprehensive Cancer Network guidelines. Pancreas 2013; 42:1004. * Sohal DP, Mangu PB, Khorana AA, et al. Metastatic Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2016; 34:2784. * Balaban EP, Mangu PB, Khorana AA, et al. Locally Advanced, Unresectable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2016; 34:2654. * Golan T, Barenboim A, Lahat G, et al. Increased Rate of Complete Pathologic Response After Neoadjuvant FOLFIRINOX for BRCA Mutation Carriers with Borderline Resectable Pancreatic Cancer. Ann Surg Oncol 2020; 27:3963. * Palta M, Godfrey D, Goodman KA, et al. Radiation Therapy for Pancreatic Cancer: Executive Summary of an ASTRO Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol 2019; 9:322. * Conroy T, Gavoille C, Samalin E, et al. The role of the FOLFIRINOX regimen for advanced pancreatic cancer. Curr Oncol Rep 2013; 15:182. * Boone BA, Steve J, Krasinskas AM, et al. Outcomes with FOLFIRINOX for borderline resectable and locally unresectable pancreatic cancer. J Surg Oncol 2013; 108:236. * Conroy T, Paillot B, François E, et al. Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer--a Groupe Tumeurs Digestives of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study. J Clin Oncol 2005; 23:1228. * Peddi PF, Lubner S, McWilliams R, et al. Multi-institutional experience with FOLFIRINOX in pancreatic adenocarcinoma. JOP 2012; 13:497. * Hosein PJ, Macintyre J, Kawamura C, et al. A retrospective study of neoadjuvant FOLFIRINOX in unresectable or borderline-resectable locally advanced pancreatic adenocarcinoma. BMC Cancer 2012; 12:199. * Marthey L, Sa-Cunha A, Blanc JF, et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic adenocarcinoma: results of an AGEO multicenter prospective observational cohort. Ann Surg Oncol 2015; 22:295. * Blazer M, Wu C, Goldberg RM, et al. Neoadjuvant modified (m) FOLFIRINOX for locally advanced unresectable (LAPC) and borderline resectable (BRPC) adenocarcinoma of the pancreas. Ann Surg Oncol 2015; 22:1153. * Ferrone CR, Marchegiani G, Hong TS, et al. Radiological and surgical implications of neoadjuvant treatment with FOLFIRINOX for locally advanced and borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg 2015; 261:12. * Mellon EA, Hoffe SE, Springett GM, et al. Long-term outcomes of induction chemotherapy and neoadjuvant stereotactic body radiotherapy for borderline resectable and locally advanced pancreatic adenocarcinoma. Acta Oncol 2015; 54:979. * Sadot E, Doussot A, O'Reilly EM, et al. FOLFIRINOX Induction Therapy for Stage 3 Pancreatic Adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2015; 22:3512. * Stein SM, James ES, Deng Y, et al. Final analysis of a phase II study of modified FOLFIRINOX in locally advanced and metastatic pancreatic cancer. Br J Cancer 2016; 114:737. * Suker M, Beumer BR, Sadot E, et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer: a systematic review and patient-level meta-analysis. Lancet Oncol 2016; 17:801. * Vasile E, De Lio N, Cappelli C, et al. Neoadjuvant modified FOLFOXIRI in locally advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 2012; 23S: ESMO #IX241. * Janssen QP, van Dam JL, Doppenberg D, et al. FOLFIRINOX as Initial Treatment for Localized Pancreatic Adenocarcinoma: A Retrospective Analysis by the Trans-Atlantic Pancreatic Surgery Consortium. J Natl Cancer Inst 2022; 114:695. * Michelakos T, Pergolini I, Castillo CF, et al. Predictors of Resectability and Survival in Patients With Borderline and Locally Advanced Pancreatic Cancer who Underwent Neoadjuvant Treatment With FOLFIRINOX. Ann Surg 2019; 269:733. * Kim SS, Nakakura EK, Wang ZJ, et al. Preoperative FOLFIRINOX for borderline resectable pancreatic cancer: Is radiation necessary in the modern era of chemotherapy? J Surg Oncol 2016; 114:587. * Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX Followed by Individualized Chemoradiotherapy for Borderline Resectable Pancreatic Adenocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol 2018; 4:963. * Xia BT, Fu B, Wang J, et al. Does radiologic response correlate to pathologic response in patients undergoing neoadjuvant therapy for borderline resectable pancreatic malignancy? J Surg Oncol 2017; 115:376. * Sahora K, Kuehrer I, Eisenhut A, et al. NeoGemOx: Gemcitabine and oxaliplatin as neoadjuvant treatment for locally advanced, nonmetastasized pancreatic cancer. Surgery 2011; 149:311. * Motoi F, Ishida K, Fujishima F, et al. Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and S-1 for resectable and borderline pancreatic ductal adenocarcinoma: results from a prospective multi-institutional phase 2 trial. Ann Surg Oncol 2013; 20:3794. * Kunzmann V, Algül H, Goekkurt E, et al. Conversion rate in locally advanced pancreatic cancer (LAPC) after nab-paclitaxel/gemcitabine- or FOLFIRINOX-based induction chemotherapy (NEOLAP): Final results of a multicenter randomised phase II AIO trial. Ann Oncol 2019; 30S: ESMO #671O. * Ghaneh P, Palmer DH, Cicconi S, et al. ESPAC-5F: Four-arm, prospective, multicenter, international randomized phase II trial of immediate surgery compared with neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine (GEMCAP) or FOLFIRINOX or chemoradiotherapy (CRT) in patients with borderline resectable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2020; 38S: ASCO #4505. * Perri G, Prakash L, Qiao W, et al. Response and Survival Associated With First-line FOLFIRINOX vs Gemcitabine and nab-Paclitaxel Chemotherapy for Localized Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. JAMA Surg 2020; 155:832. * Shinchi H, Takao S, Noma H, et al. Length and quality of survival after external-beam radiotherapy with concurrent continuous 5-fluorouracil infusion for locally unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53:146. * A multi-institutional comparative trial of radiation therapy alone and in combination with 5-fluorouracil for locally unresectable pancreatic carcinoma. The Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann Surg 1979; 189:205. * Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil: The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 1981; 48:1705. * Cohen SJ, Dobelbower R Jr, Lipsitz S, et al. A randomized phase III study of radiotherapy alone or with 5-fluorouracil and mitomycin-C in patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas: Eastern Cooperative Oncology Group study E8282. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62:1345. * Sultana A, Tudur Smith C, Cunningham D, et al. Systematic review, including meta-analyses, on the management of locally advanced pancreatic cancer using radiation/combined modality therapy. Br J Cancer 2007; 96:1183. * Huguet F, Girard N, Guerche CS, et al. Chemoradiotherapy in the management of locally advanced pancreatic carcinoma: a qualitative systematic review. J Clin Oncol 2009; 27:2269. * Krzyzanowska MK, Weeks JC, Earle CC. Treatment of locally advanced pancreatic cancer in the real world: population-based practices and effectiveness. J Clin Oncol 2003; 21:3409. * Lawrence TS, Eisbruch A, Shewach DS. Gemcitabine-mediated radiosensitization. Semin Oncol 1997; 24:S7. * Wolff RA, Evans DB, Gravel DM, et al. Phase I trial of gemcitabine combined with radiation for the treatment of locally advanced pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2001; 7:2246. * Blackstock AW, Bernard SA, Richards F, et al. Phase I trial of twice-weekly gemcitabine and concurrent radiation in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 1999; 17:2208. * Joensuu TK, Kiviluoto T, Kärkkäinen P, et al. Phase I-II trial of twice-weekly gemcitabine and concomitant irradiation in patients undergoing pancreaticoduodenectomy with extended lymphadenectomy for locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60:444. * Blackstock AW, Tepper JE, Niedwiecki D, et al. Cancer and leukemia group B (CALGB) 89805: phase II chemoradiation trial using gemcitabine in patients with locoregional adenocarcinoma of the pancreas. Int J Gastrointest Cancer 2003; 34:107. * Mattiucci GC, Morganti AG, Valentini V, et al. External beam radiotherapy plus 24-hour continuous infusion of gemcitabine in unresectable pancreatic carcinoma: long-term results of a phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76:831. * Murphy JD, Adusumilli S, Griffith KA, et al. Full-dose gemcitabine and concurrent radiotherapy for unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68:801. * Talamonti MS, Small W Jr, Mulcahy MF, et al. A multi-institutional phase II trial of preoperative full-dose gemcitabine and concurrent radiation for patients with potentially resectable pancreatic carcinoma. Ann Surg Oncol 2006; 13:150. * Cardenes HR, Moore AM, Johnson CS, et al. A phase II study of gemcitabine in combination with radiation therapy in patients with localized, unresectable, pancreatic cancer: a Hoosier Oncology Group study. Am J Clin Oncol 2011; 34:460. * Mukherjee S, Hurt CN, Bridgewater J, et al. Gemcitabine-based or capecitabine-based chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (SCALOP): a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2013; 14:317. * Li CP, Chao Y, Chi KH, et al. Concurrent chemoradiotherapy treatment of locally advanced pancreatic cancer: gemcitabine versus 5-fluorouracil, a randomized controlled study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57:98. * Brasiūniene B, Juozaityte E. The effect of combined treatment methods on survival and toxicity in patients with pancreatic cancer. Medicina (Kaunas) 2007; 43:716. * Hurt CN, Falk S, Crosby T, et al. Long-term results and recurrence patterns from SCALOP: a phase II randomised trial of gemcitabine- or capecitabine-based chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2017. * Hammel P, Huguet F, van Laethem JL, et al. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 315:1844. * Klaassen DJ, MacIntyre JM, Catton GE, et al. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: a randomized comparison of 5-fluorouracil alone with radiation plus concurrent and maintenance 5-fluorouracil--an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1985; 3:373. * Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas: comparison of combined-modality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to chemotherapy alone. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Natl Cancer Inst 1988; 80:751. * Hazel JJ, Thirlwell MP, Huggins M, et al. Multi-drug chemotherapy with and without radiation for carcinoma of the stomach and pancreas: a prospective randomized trial. J Can Assoc Radiol 1981; 32:164. * Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol 2008; 19:1592. * Versteijne E, Suker M, Groothuis K, et al. Preoperative Chemoradiotherapy Versus Immediate Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Results of the Dutch Randomized Phase III PREOPANC Trial. J Clin Oncol 2020; 38:1763. * Reyngold M, O'Reilly EM, Varghese AM, et al. Association of Ablative Radiation Therapy With Survival Among Patients With Inoperable Pancreatic Cancer. JAMA Oncol 2021; 7:735. * Huguet F, André T, Hammel P, et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol 2007; 25:326. * Mahadevan A, Miksad R, Goldstein M, et al. Induction gemcitabine and stereotactic body radiotherapy for locally advanced nonmetastatic pancreas cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81:e615. * Krishnan S, Rana V, Janjan NA, et al. Induction chemotherapy selects patients with locally advanced, unresectable pancreatic cancer for optimal benefit from consolidative chemoradiation therapy. Cancer 2007; 110:47. * Arvold ND, Ryan DP, Niemierko A, et al. Long-term outcomes of neoadjuvant chemotherapy before chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer. Cancer 2012; 118:3026. * Fietkau R, et al. Randomized phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy or chemotherapy alone for nonresectable locally advanced pancreatic cancer: First results of the CONKO-007 trial (abstract). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4008). Abstract available online at https://meetings.asco.org/2022-asco-annual-meeting/14362?presentation=208028#208028 (Accessed on June 16, 2022). * Schneider BJ, Ben-Josef E, McGinn CJ, et al. Capecitabine and radiation therapy preceded and followed by combination chemotherapy in advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:1325. * Stokes JB, Nolan NJ, Stelow EB, et al. Preoperative capecitabine and concurrent radiation for borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2011; 18:619. * Ikeda M, Ioka T, Ito Y, et al. A multicenter phase II trial of S-1 with concurrent radiation therapy for locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85:163. * Koong AC, Christofferson E, Le QT, et al. Phase II study to assess the efficacy of conventionally fractionated radiotherapy followed by a stereotactic radiosurgery boost in patients with locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:320. * Hoyer M, Roed H, Sengelov L, et al. Phase-II study on stereotactic radiotherapy of locally advanced pancreatic carcinoma. Radiother Oncol 2005; 76:48. * Chang DT, Schellenberg D, Shen J, et al. Stereotactic radiotherapy for unresectable adenocarcinoma of the pancreas. Cancer 2009; 115:665. * Schellenberg D, Goodman KA, Lee F, et al. Gemcitabine chemotherapy and single-fraction stereotactic body radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72:678. * Crane CH, Willett CG. Stereotactic radiotherapy for pancreatic cancer? Cancer 2009; 115:468. * Mahadevan A, Jain S, Goldstein M, et al. Stereotactic body radiotherapy and gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78:735. * Didolkar MS, Coleman CW, Brenner MJ, et al. Image-guided stereotactic radiosurgery for locally advanced pancreatic adenocarcinoma results of first 85 patients. J Gastrointest Surg 2010; 14:1547. * Chuong MD, Springett GM, Freilich JM, et al. Stereotactic body radiation therapy for locally advanced and borderline resectable pancreatic cancer is effective and well tolerated. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86:516. * Schellenberg D, Kim J, Christman-Skieller C, et al. Single-fraction stereotactic body radiation therapy and sequential gemcitabine for the treatment of locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81:181. * Polistina F, Costantin G, Casamassima F, et al. Unresectable locally advanced pancreatic cancer: a multimodal treatment using neoadjuvant chemoradiotherapy (gemcitabine plus stereotactic radiosurgery) and subsequent surgical exploration. Ann Surg Oncol 2010; 17:2092. * Katz MHG, Shi Q, Meyers J, et al. Efficacy of Preoperative mFOLFIRINOX vs mFOLFIRINOX Plus Hypofractionated Radiotherapy for Borderline Resectable Adenocarcinoma of the Pancreas: The A021501 Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2022; 8:1263. * Tsai S, George B, Wittmann D, et al. Importance of Normalization of CA19-9 Levels Following Neoadjuvant Therapy in Patients With Localized Pancreatic Cancer. Ann Surg 2020; 271:740. * Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Büschenfelde C, et al. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS Med 2010; 7:e1000267. * Andriulli A, Festa V, Botteri E, et al. Neoadjuvant/preoperative gemcitabine for patients with localized pancreatic cancer: a meta-analysis of prospective studies. Ann Surg Oncol 2012; 19:1644. * Gemenetzis G, Groot VP, Blair AB, et al. Survival in Locally Advanced Pancreatic Cancer After Neoadjuvant Therapy and Surgical Resection. Ann Surg 2019; 270:340. * Donahue TR, Isacoff WH, Hines OJ, et al. Downstaging chemotherapy and alteration in the classic computed tomography/magnetic resonance imaging signs of vascular involvement in patients with pancreaticobiliary malignant tumors: influence on patient selection for surgery. Arch Surg 2011; 146:836. * Ammori JB, Colletti LM, Zalupski MM, et al. Surgical resection following radiation therapy with concurrent gemcitabine in patients with previously unresectable adenocarcinoma of the pancreas. J Gastrointest Surg 2003; 7:766. * Massucco P, Capussotti L, Magnino A, et al. Pancreatic resections after chemoradiotherapy for locally advanced ductal adenocarcinoma: analysis of perioperative outcome and survival. Ann Surg Oncol 2006; 13:1201. * Aristu J, Cañón R, Pardo F, et al. Surgical resection after preoperative chemoradiotherapy benefits selected patients with unresectable pancreatic cancer. Am J Clin Oncol 2003; 26:30. * Kim HJ, Czischke K, Brennan MF, Conlon KC. Does neoadjuvant chemoradiation downstage locally advanced pancreatic cancer? J Gastrointest Surg 2002; 6:763. * Bajetta E, Di Bartolomeo M, Stani SC, et al. Chemoradiotherapy as preoperative treatment in locally advanced unresectable pancreatic cancer patients: results of a feasibility study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45:285. * Small W Jr, Berlin J, Freedman GM, et al. Full-dose gemcitabine with concurrent radiation therapy in patients with nonmetastatic pancreatic cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2008; 26:942. * Crane CH, Varadhachary GR, Yordy JS, et al. Phase II trial of cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin followed by chemoradiation with cetuximab for locally advanced (T4) pancreatic adenocarcinoma: correlation of Smad4(Dpc4) immunostaining with pattern of disease progression. J Clin Oncol 2011; 29:3037. * Leone F, Gatti M, Massucco P, et al. Induction gemcitabine and oxaliplatin therapy followed by a twice-weekly infusion of gemcitabine and concurrent external-beam radiation for neoadjuvant treatment of locally advanced pancreatic cancer: a single institutional experience. Cancer 2013; 119:277. * Faris JE, Blaszkowsky LS, McDermott S, et al. FOLFIRINOX in locally advanced pancreatic cancer: the Massachusetts General Hospital Cancer Center experience. Oncologist 2013; 18:543. * Turrini O, Viret F, Moureau-Zabotto L, et al. Neoadjuvant chemoradiation and pancreaticoduodenectomy for initially locally advanced head pancreatic adenocarcinoma. Eur J Surg Oncol 2009; 35:1306. * Jang JK, Byun JH, Kang JH, et al. CT-determined resectability of borderline resectable and unresectable pancreatic adenocarcinoma following FOLFIRINOX therapy. Eur Radiol 2021; 31:813. * Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Resected adenocarcinoma of the pancreas-616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg 2000; 4:567. * Neoptolemos JP, Stocken DD, Dunn JA, et al. Influence of resection margins on survival for patients with pancreatic cancer treated by adjuvant chemoradiation and/or chemotherapy in the ESPAC-1 randomized controlled trial. Ann Surg 2001; 234:758. * Richter A, Niedergethmann M, Sturm JW, et al. Long-term results of partial pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: 25-year experience. World J Surg 2003; 27:324. * Kuhlmann KF, de Castro SM, Wesseling JG, et al. Surgical treatment of pancreatic adenocarcinoma; actual survival and prognostic factors in 343 patients. Eur J Cancer 2004; 40:549. * Saldinger PF, Reilly M, Reynolds K, et al. Is CT angiography sufficient for prediction of resectability of periampullary neoplasms? J Gastrointest Surg 2000; 4:233. * Loyer EM, David CL, Dubrow RA, et al. Vascular involvement in pancreatic adenocarcinoma: reassessment by thin-section CT. Abdom Imaging 1996; 21:202. * Lu DS, Reber HA, Krasny RM, et al. Local staging of pancreatic cancer: criteria for unresectability of major vessels as revealed by pancreatic-phase, thin-section helical CT. AJR Am J Roentgenol 1997; 168:1439. * Valls C, Andía E, Sanchez A, et al. Dual-phase helical CT of pancreatic adenocarcinoma: assessment of resectability before surgery. AJR Am J Roentgenol 2002; 178:821. * Pingpank JF, Hoffman JP, Ross EA, et al. Effect of preoperative chemoradiotherapy on surgical margin status of resected adenocarcinoma of the head of the pancreas. J Gastrointest Surg 2001; 5:121. * Laurence JM, Tran PD, Morarji K, et al. A systematic review and meta-analysis of survival and surgical outcomes following neoadjuvant chemoradiotherapy for pancreatic cancer. J Gastrointest Surg 2011; 15:2059. * Versteijne E, Vogel JA, Besselink MG, et al. Meta-analysis comparing upfront surgery with neoadjuvant treatment in patients with resectable or borderline resectable pancreatic cancer. Br J Surg 2018; 105:946. * Versteijne E, van Dam JL, Suker M, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Long-Term Results of the Dutch Randomized PREOPANC Trial. J Clin Oncol 2022; 40:1220. * Katz MH, Fleming JB, Bhosale P, et al. Response of borderline resectable pancreatic cancer to neoadjuvant therapy is not reflected by radiographic indicators. Cancer 2012; 118:5749. * van Dam JL, Janssen QP, Besselink MG, et al. Neoadjuvant therapy or upfront surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer: A meta-analysis of randomised controlled trials. Eur J Cancer 2022; 160:140. * Hall WA, Dawson LA, Hong TS, et al. Value of Neoadjuvant Radiation Therapy in the Management of Pancreatic Adenocarcinoma. J Clin Oncol 2021; 39:3773. * Janssen QP, van Dam JL, Kivits IG, et al. Added Value of Radiotherapy Following Neoadjuvant FOLFIRINOX for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg Oncol 2021; 28:8297. * Janssen QP, van Dam JL, Prakash LR, et al. Neoadjuvant Radiotherapy After (m)FOLFIRINOX for Borderline Resectable Pancreatic Adenocarcinoma: A TAPS Consortium Study. J Natl Compr Canc Netw 2022; 20:783. * Mohiuddin M, Regine WF, Stevens J, et al. Combined intraoperative radiation and perioperative chemotherapy for unresectable cancers of the pancreas. J Clin Oncol 1995; 13:2764. * Garton GR, Gunderson LL, Nagorney DM, et al. High-dose preoperative external beam and intraoperative irradiation for locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27:1153. * Reni M, Panucci MG, Ferreri AJ, et al. Effect on local control and survival of electron beam intraoperative irradiation for resectable pancreatic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50:651. * Cai S, Hong TS, Goldberg SI, et al. Updated long-term outcomes and prognostic factors for patients with unresectable locally advanced pancreatic cancer treated with intraoperative radiotherapy at the Massachusetts General Hospital, 1978 to 2010. Cancer 2013; 119:4196. * Ruano-Ravina A, Almazán Ortega R, Guedea F. Intraoperative radiotherapy in pancreatic cancer: a systematic review. Radiother Oncol 2008; 87:318. * Janssen QP, Buettner S, Suker M, et al. Neoadjuvant FOLFIRINOX in Patients With Borderline Resectable Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Patient-Level Meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 2019; 111:782. * van Roessel S, van Veldhuisen E, Klompmaker S, et al. Evaluation of Adjuvant Chemotherapy in Patients With Resected Pancreatic Cancer After Neoadjuvant FOLFIRINOX Treatment. JAMA Oncol 2020; 6:1733. * Olecki EJ, Stahl KA, Torres MB, et al. Adjuvant Chemotherapy After Neoadjuvant Chemotherapy for Pancreatic Cancer is Associated with Improved Survival for Patients with Low-Risk Pathology. Ann Surg Oncol 2021; 28:3111. * Kamarajah SK, White SA, Naffouje SA, et al. Adjuvant Chemotherapy Associated with Survival Benefit Following Neoadjuvant Chemotherapy and Pancreatectomy for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Population-Based Cohort Study. Ann Surg Oncol 2021; 28:6790. * Kakar S, Shi C, Adsay NV, et al. Protocol for the Examination of Specimens From Patients With Carcinoma of the Pancreas Version: PancreasExocrine 4.0.0.0 Protocol Posting Date: June 2017, Available online at. https://documents.cap.org/protocols/cp-pancreas-exocrine-2017-v4000.pdf (Accessed on May 11, 2021). * Chatterjee D, Katz MH, Rashid A, et al. Histologic grading of the extent of residual carcinoma following neoadjuvant chemoradiation in pancreatic ductal adenocarcinoma: a predictor for patient outcome. Cancer 2012; 118:3182. * Evans DB, Rich TA, Byrd DR, et al. Preoperative chemoradiation and pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg 1992; 127:1335. * van Roessel S, Janssen BV, Soer EC, et al. Scoring of tumour response after neoadjuvant therapy in resected pancreatic cancer: systematic review. Br J Surg 2021; 108:119.Topic 2479 Version 101.0 --- ## 🔗 Связи в атласе: * 📂 **Родительский раздел:** [[🎭 Расстройства личности]] * 🔄 **Смежные темы раздела:** - [[Пограничные опухоли яичников]] - [[Подходы к терапевтическим отношениям у пациентов с расс]]